取代的苯亚甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸类似物作为动力蛋白GTP酶抑制剂

《ChemMedChem》：Substituted Benzylidene-3-Oxo-3,4-Dihydro-2H-Benzo[b][1,4]thiazine-6-Carboxylic Acid Analogs as Dynamin GTPase Inhibitors

通过构建三个基于化合物1的化合物图书馆，筛选出7个新型 dynamin 抑制剂（IC50值1.3-10.0 μM），其中S-异构体衍生物19p、19r、19y和21活性显著，特别是C3′-CO2H（17j）和C4′-O(CH2)3NMe2（21）达到1.3 μM。研究证实H键供体（-OH、-CO2H）对抑制活性至关重要，且N,N-二甲基氨基丙基链的构效关系存在差异。

　　

摘要

筛选发现2-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸（1）具有55 μM的dynaminGTP酶抑制活性。合成三种基于化合物1的化合物库并未显示出抑制活性的增强。然而，基于S-异构体的3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸（16）产生了化合物库4–6。化合物库4保留了化合物1中的C6-酯基；只有能够形成氢键的类似物（–OH、–CO?H）能够有效抑制dynamin（IC?? < 20 μM），其中C3′-CO?H衍生物17j的IC??为1.3 ± 0.5 μM。N-甲基化处理产生了化合物库5，但几乎完全丧失了抑制活性。化合物库6中的大多数（>80%）类似物仍具有抑制活性。具有氢键接受能力的芳香基团（如C3′-OAc 19p、C2′,C3′,C4′-tri-OAc 19r和C3′,C4′-di-OMe 19y）表现出最强的抑制活性，其IC??值分别为5.1、5.2和7.2 μM。N,N-二甲基氨基丙基链的引入增强了化合物19u的活性（IC??从20 μM提高到21 μM），但对化合物17u的影响不明显。这可能是由于化合物在活性位点发生结构重排，以使两个氢键供体更好地对齐。研究表明，至少需要两个氢键供体。通过这项研究，共发现了七种新的类似物：C3′–CO?H 17j、C2′–OH 17s、C3′,C4′-di-OMe 18y、C3′-OAc 19p、C2′,C3′,C4′-tri-OAC 19r、C3′,C4′-di-OMe 19y和C4′-O(CH?)?NMe? 21，它们的IC??值在1.3–10.0 μM之间。共合成了118种化合物并进行了筛选。

图形摘要

针对NH、CO?H和缩醛基团的修饰进行的化合物库研究并未取得显著成果。然而，基于S-异构体的研究成功合成了多种类似物，其dynI的IC??值低于5 μM，代表了一种新的dynamin抑制剂化学类型。

利益冲突

Adam McCluskey和Phillip J. Robinson与Abcam（英国）就dynamin抑制剂化合物的供应达成了商业协议，其中包括本文中提到的一些化合物。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的补充材料中找到。