Hsp90β选择性抑制剂：探索可被溶剂接触的区域

《ChemMedChem》：Hsp90β-Selective Inhibitors: Probing the Solvent-Accessible Frontier

选择性抑制Hsp90β的抑制剂通过溶剂暴露区域的结构优化（如环状胺、磺酰胺及杂原子引入）显著提高对Hsp90β的亲和力（低至23nM）和选择性（>100倍），同时改善溶解性（达1.66μM）。细胞实验显示，化合物8j和13j能有效降解Hsp90β依赖的Cdk4、Akt等客户端蛋白，且未显著影响Hsp90α水平，提示其较低的系统性毒性，为癌症和神经退行性疾病治疗提供新方向。

　　在本研究中，我们探讨了Hsp90β选择性抑制剂的结构修饰对其与靶点结合能力及选择性的深远影响。Hsp90是一种重要的分子伴侣蛋白，其在细胞中扮演着关键角色，主要负责维持蛋白质的正确折叠和功能。Hsp90家族包括多个异构体，如Hsp90α、Hsp90β、Grp94和TRAP1，这些蛋白在细胞内或细胞外参与多种生物学过程。其中，Hsp90β因其独特的底物谱以及相较于Hsp90α更少的毒副作用，被认为是潜在的治疗靶点。然而，目前大多数Hsp90抑制剂在临床试验中因对所有异构体的广泛抑制而表现出剂量限制性毒性，这使得开发选择性抑制剂成为当务之急。

Hsp90β与Hsp90α在结构上仅存在两个氨基酸的差异，这种细微的差别为设计选择性抑制剂提供了独特的可能性。通过调整Hsp90β特异性抑制剂中暴露于溶剂的区域，研究人员能够显著提高其对Hsp90β的亲和力和选择性。例如，KUNB106作为一种含有哌啶醇环的化合物，其结构中对Hsp90β的结合能力表现出卓越的特性。KUNB106的亲和力和选择性均优于其前体KUNB105，后者含有一个环己醇结构，尽管其在Hsp90β上表现出约22倍的选择性，但KUNB106则实现了约418倍的选择性。这种显著的改善提示我们，分子中暴露于溶剂的基团对选择性起着至关重要的作用。

为了进一步理解这一区域的结构-活性关系（SAR），研究团队合成并评估了19种新的KUNB106类似物。这些化合物通过引入更灵活的结构或极性基团，如立体结构或异原子，旨在优化与Hsp90β的结合特性。例如，引入较大立体结构的化合物如8b、8c和8d，虽然在结合亲和力方面未表现出显著提升，但某些化合物如8j和13f在保持Hsp90β高亲和力的同时，也显著提高了水溶性，从而增强了其药理学特性。

研究还表明，Hsp90β的结合能力对溶剂暴露区域的化学性质非常敏感。例如，哌啶醇的引入不仅提高了Hsp90β的选择性，还改善了化合物的水溶性。此外，一些化合物如8j和13f虽然对Hsp90β表现出极高的亲和力，但它们在Hsp90α上的结合能力也有所提升，这可能影响其选择性。然而，通过延长“北部”环状结构的甲基为乙基，如13j，可以显著提高选择性，同时维持较高的结合亲和力。这表明，对分子中不同区域的精细调整，能够实现对特定Hsp90异构体的高效选择性抑制。

在细胞实验中，KUNB106及其类似物表现出对多种癌症细胞系的抗增殖活性。例如，A549、MDA-MB-231和SKOV-3细胞系的IC50值分别为7.38 ± 0.24、3.82 ± 0.05和2.98 ± 0.19 μM。这些结果表明，KUNB106及其类似物在抑制Hsp90β后，能够导致多种依赖Hsp90β的客户蛋白（如Cdk4、Akt和c-IAP1）的降解。然而，一些化合物如8j和13j在较高浓度下对Hsp90α依赖的客户蛋白如c-Src也表现出一定的影响，这提示我们，尽管这些化合物具有较高的Hsp90β选择性，但在实际应用中仍需注意其对其他异构体的潜在作用。

此外，研究还发现，一些化合物如8j和13j在降低Hsp90α水平的同时，对Hsp90β表现出良好的选择性。这表明，通过结构修饰可以有效避免Hsp90广谱抑制剂的毒性，同时保留其对特定靶点的高效作用。这些发现对于开发更安全、有效的Hsp90β选择性抑制剂具有重要意义，尤其是在癌症和神经系统疾病等领域的应用。

在溶剂暴露区域引入异原子和立体结构的化合物不仅提高了结合亲和力，还改善了水溶性。例如，引入氧原子的化合物如13f表现出比KUNB106更高的水溶性，这有助于其在体内的有效分布和代谢。这些改进为后续的药物优化提供了宝贵的指导，表明在设计选择性抑制剂时，应注重对溶剂暴露区域的精细调控。

总的来说，这项研究不仅揭示了Hsp90β选择性抑制剂的结构-活性关系，还展示了通过分子设计优化抑制剂亲和力和选择性的可能性。这些发现为开发针对特定Hsp90异构体的治疗药物提供了坚实的理论基础和实验支持。同时，研究还强调了在药物开发过程中，对水溶性和毒性评估的必要性，这对于推动这些化合物进入临床试验至关重要。通过不断探索和优化，未来有望开发出更高效、更安全的Hsp90β选择性抑制剂，为癌症治疗和神经系统疾病干预带来新的希望。