使用稳定同位素标记的微量示踪剂减轻癌症患者交互研究的负担：以阿莱替尼（Alectinib）为例的概念验证研究

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Reducing the Burden of Interaction Studies in Cancer Patients Using a Stable Isotopically Labeled Microtracer: A Proof-of-Concept Study with Alectinib

本研究采用稳定同位素标记微递送系统，在 fed 和 fasted 状态下评估了 ALK 阳性非小细胞肺癌患者使用 Alectinib 的药代动力学特性。结果表明，荷兰早餐显著提高 AUC（1.52 倍）和 Cmax（1.42 倍），证实了该方法在减少患者负担和可行性方面的优势。

　　在药物研发过程中，了解药物与食物之间的相互作用对于确保其安全性和有效性至关重要。然而，传统的口服抗癌药物食物效应研究往往对患者造成较大的负担。这类研究通常需要患者在稳定状态下接受长期的标准化饮食干预，这不仅延长了研究周期，还可能影响患者的治疗连续性。例如，某些药物如阿来替尼（Alectinib）因其较长的半衰期，研究设计中往往需要患者连续服用药物至少五倍于其半衰期的时间，才能完成药代动力学（PK）研究。这使得研究过程对患者来说既繁琐又具有一定的不便性，尤其在涉及住院和频繁采血的情况下，可能影响患者的日常生活和治疗依从性。

为了解决这一问题，研究者提出了一种使用稳定同位素标记微示踪剂的新方法。该方法通过将微示踪剂与治疗药物联合使用，能够在不干扰患者常规治疗的情况下评估食物对药物PK的影响。微示踪剂通常以稳定的同位素形式存在，如²H₆-alectinib，它与阿来替尼的化学结构相似，但仅在同位素标记方面存在差异。这种设计使得微示踪剂能够被用于研究食物对药物吸收、分布和代谢的影响，而无需中断患者的治疗过程。此外，这种方法避免了使用放射性标记物带来的辐射暴露问题，同时也降低了分析成本，因为常规的液相色谱-质谱联用技术（LC–MS）即可完成微示踪剂的检测，而无需昂贵的加速器质谱（AMS）设备。

本研究采用了单中心、开放标签、交叉设计的方案，旨在评估微示踪剂方法在研究食物效应方面的可行性。研究对象为接受600?mg阿来替尼每日两次治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究分为两个阶段：第一阶段为餐后状态（fed state），患者在服用常规剂量阿来替尼的同时，还接受了100?μg的²H₆-alectinib，并在之后摄入标准化的荷兰早餐（热量320–392?kcal，脂肪含量7.5–7.8?g）。第二阶段为禁食状态（fasted state），患者在空腹状态下服用²H₆-alectinib和阿来替尼，并在服药两小时后接受荷兰早餐。通过这种方式，研究者能够在不影响患者治疗的前提下，评估食物对药物PK的影响。

为了准确评估食物对药物暴露的影响，研究采用了群体药代动力学（popPK）建模方法。这种方法不仅能够减少采血频率，还能提高数据的统计效率。与传统的非房室分析（NCA）相比，popPK建模通过整合个体间的差异，能够更有效地捕捉食物对药物吸收和分布的影响。研究中收集的药代动力学样本时间范围为服药后0至8小时，这比传统方法中可能需要的24小时采样周期更为简短，从而降低了患者负担。

研究结果显示，荷兰早餐显著增加了²H₆-alectinib的暴露水平。具体而言，食物状态下的AUC_0-24h（0至24小时的血药浓度-时间曲线下面积）和C_max（最大血药浓度）分别比禁食状态下的值高出1.52倍（90%置信区间：1.25–1.89）和1.42倍（90%置信区间：1.16–1.76）。这些结果表明，食物能够显著提高阿来替尼的药代动力学暴露，这与临床实践中建议患者在服药时配合食物的指导相一致。

此外，研究还评估了食物对药物平均转运时间（MTT）的影响。MTT是指药物从胃肠道进入血液所需的时间，而研究发现，餐后状态下的MTT为3.14小时（相对标准误差：16.0%），相比之下，禁食状态下的MTT降低了28%（相对标准误差：20.5%）。这表明，食物可能通过影响胃肠道的转运速率，延长药物的吸收时间，从而提高其总暴露水平。

为了验证这些发现的临床意义，研究者进一步探讨了微示踪剂方法在实际应用中的可行性。由于微示踪剂仅以1/100的治疗剂量形式存在，其摄入不会对患者的治疗产生影响，同时也降低了实验的复杂性。这种设计使得研究可以在较短时间内完成，并且避免了传统方法中所需的长期禁食或空腹状态。同时，由于微示踪剂的分析方法可以采用常规的LC–MS技术，因此在成本和操作便利性方面也具有优势。

此外，研究还评估了微示踪剂与治疗药物的联合使用是否能够有效反映食物对药物PK的影响。通过构建一个联合模型，研究者发现，微示踪剂的药代动力学参数与治疗药物的参数在吸收和分布方面具有高度相似性，而代谢差异并未显著影响结果。因此，研究者认为，基于微示踪剂的模型能够准确预测食物对阿来替尼暴露的影响，从而支持其在临床实践中的应用。

在讨论部分，研究者进一步探讨了该方法在实际应用中的潜在优势。首先，微示踪剂方法能够在患者处于稳定状态的情况下评估食物效应，这减少了对患者长期禁食或空腹的依赖，从而降低了研究对患者治疗的干扰。其次，由于无需改变患者的常规用药方案，该方法能够确保治疗的有效性，避免因研究干预导致的疗效下降。第三，微示踪剂的使用避免了放射性标记物的潜在风险，同时降低了分析成本，使得该方法在资源有限的环境中更具可行性。

研究还指出，该方法在数据处理和模型构建方面具有较高的灵活性。通过采用群体药代动力学建模，研究者能够利用有限的样本数据进行更准确的参数估计，并减少因样本量不足而导致的偏差。此外，研究中采用的模拟方法能够在考虑参数不确定性的情况下，更全面地评估食物对药物暴露的影响。这种方法不仅提高了研究的准确性，还增强了结果的可解释性。

研究者还提到，由于微示踪剂仅在同位素标记方面与治疗药物不同，其在食物效应研究中的应用具有较高的可推广性。这意味着，通过评估微示踪剂的PK，可以间接推断治疗药物的暴露变化，从而为药物标签和临床用药指南提供科学依据。此外，该研究还表明，食物效应在不同人群中的表现可能存在差异，例如在健康志愿者与癌症患者之间，这需要进一步研究以确保方法的普适性。

总体而言，这项研究为口服抗癌药物的食物效应研究提供了一种新的思路。通过使用稳定同位素标记微示踪剂，研究者能够在不干扰患者治疗的前提下，快速、高效地评估食物对药物PK的影响。这种方法不仅减少了患者负担，还提高了研究的可行性和科学性，为未来的药物开发和临床实践提供了重要的参考价值。此外，该方法的推广可能有助于优化药物标签和用药指南，从而改善患者的治疗体验和药物疗效。