儿童肝脏移植后供体特异性人类白细胞抗原抗体的评估：预测因素、保护机制及其临床意义

《Clinical Transplantation》：Assessment of Donor-Specific Human Leukocyte Antigen Antibodies Following Pediatric Liver Transplantation: Predictors, Protectors, and Clinical Relevance

本研究对2000-2021年161例儿童肝移植（pLT）患者进行回顾性分析，发现供体特异性抗体（DSA）阳性率为39%，其中13%伴抗体介导的排斥反应（AMR）。DSA阳性者移植物存活率显著降低（常规组78% vs 97%，p=0.018；肝病组67% vs 100%，p=0.0007），但患者生存率不受影响（97%）。预测DSA的因素包括年龄较大、再次移植和囊性纤维化病史，而保护因素为活体捐赠和冷缺血时间<8小时。建议常规检测DSA以改善移植管理。

　　### 一种关键免疫指标在儿童肝移植中的发生率与临床影响

近年来，随着医学技术的不断进步，肝移植已经成为治疗终末期肝病的重要手段。特别是在儿童群体中，肝移植能够挽救许多因先天性或进展性肝病而面临生命危险的患者。然而，在这一过程中，一种名为“供体特异性抗体”（Donor-Specific Antibodies, DSA）的免疫反应引起了越来越多的关注。这些抗体在肝移植后可能对移植物产生不良影响，包括引发排斥反应和影响移植物的长期存活。尽管有关DSA的研究在成人患者中较为丰富，但针对儿童的研究仍显不足，因此本研究旨在探讨DSA在儿童肝移植（pediatric liver transplantation, pLT）后的情况，以及其对移植物功能和患者预后的影响。

本研究是一项单中心的回顾性分析，共纳入了161名接受肝移植的儿童，其治疗时间跨度为2000年至2021年。所有研究对象均接受过HLA抗体检测，排除了同时接受肾移植的患者以及无法完成完整诊断的患者。研究将患者分为两个主要群体：常规组（Routine Group, RG）和肝病组（Hepatopathy Group, HG）。常规组包括142名患者，这些患者在肝移植后接受标准的DSA检测；而肝病组则包含19名患者，他们在出现不明原因肝病时接受了DSA检测。通过比较这两组患者的DSA发生率、临床表现、实验室指标以及移植物和患者生存率，研究人员试图揭示DSA在儿童肝移植中的作用机制及其临床意义。

研究结果显示，约39%的患者在肝移植后检测出DSA，其中40%来自常规组，32%来自肝病组。值得注意的是，其中约13%的患者在肝移植后出现了抗体介导的排斥反应（Antibody-Mediated Rejection, AMR）。这一发现表明，DSA不仅在儿童肝移植后存在，而且与某些不良临床事件密切相关。为了进一步了解DSA的影响，研究还分析了不同类型的DSA（如HLA-DQ3、HLA-DQ1、HLA-DQ2等）在两个群体中的分布情况，并探讨了不同因素对DSA形成和临床表现的影响。

在研究中，研究人员发现，患者的年龄、是否接受过多次肝移植（re-pLT）以及是否患有囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是DSA形成的潜在预测因子。而活体供体移植（Living Donor Liver Transplant, LDLT）以及冷缺血时间（Cold Ischemia Time）小于8小时则可能起到一定的保护作用。这些结果提示，在肝移植术后进行DSA检测可能有助于早期识别可能的排斥反应，并采取相应的干预措施以改善患者的预后。

此外，研究还关注了DSA对移植物存活率的影响。数据显示，移植物在DSA阳性的患者中存活率显著低于阴性患者。在常规组中，DSA阳性患者的移植物存活率为78%，而阴性患者则达到97%。在肝病组中，这一差距更加明显，DSA阳性患者的移植物存活率仅为67%，而阴性患者则为100%。这表明，DSA的存在可能对移植物的长期功能产生不利影响，因此，DSA检测在肝移植后具有重要的临床价值。

尽管患者的总体生存率较高，达到97%，但研究人员发现，移植物存活率与DSA存在显著关联。这一发现为临床医生提供了重要的参考，即在肝移植术后，如果发现DSA阳性，可能需要更加密切的监测和干预，以防止移植物功能的进一步恶化。同时，患者生存率并未因DSA的存在而受到明显影响，这提示DSA对患者整体生存的影响较小，但对移植物功能和存活率有重要影响。

研究还指出，DSA的形成可能受到多种因素的影响。例如，患者的年龄和身高在肝移植时的差异可能与免疫系统的发育和反应有关。年龄较大的儿童可能更容易形成DSA，这可能是由于其免疫系统更加成熟，能够对供体抗原产生更强的反应。此外，CF患者的DSA阳性率显著高于其他患者，这可能与CF本身引发的慢性炎症和免疫异常有关。对于接受过多次肝移植的患者，其DSA阳性率也更高，这可能与免疫系统在多次手术后的激活有关。

为了更全面地评估DSA的临床意义，研究人员还对免疫抑制药物的使用情况进行了分析。在常规组中，使用环孢素A（Cyclosporine A, CSA）的患者比例显著高于未使用该药物的患者，这提示CSA的使用可能与DSA的形成存在某种关联。然而，对于他克莫司（Tacrolimus, TAC）和霉酚酸酯（Mycophenolic Acid, MPA）的使用情况，研究未发现显著差异。这表明，虽然免疫抑制药物的使用对DSA的形成有一定影响，但并非所有药物都具有相同的关联性。

在肝病组中，研究发现，DSA阳性患者在肝移植后使用泼尼松（Predniso(lo)ne）和MPA的比例显著高于阴性患者。这提示，在肝病情况下，可能需要更积极的免疫抑制方案以减少DSA带来的风险。然而，这一发现也需要更多的临床研究来验证其普遍适用性。

本研究还探讨了DSA与肝病之间的关系。肝病组中，所有患者均出现了肝病相关症状，而常规组中只有约16%的患者有类似表现。这一结果表明，肝病可能与DSA的形成和表现存在某种联系，但具体机制仍需进一步研究。此外，研究人员发现，虽然某些患者在DSA检测中表现出较高的抗体水平，但并不一定都会出现肝病或排斥反应。这提示，DSA的水平与临床表现之间并非简单的线性关系，可能还受到其他因素的影响，如免疫抑制药物的使用、患者个体差异等。

总体而言，本研究揭示了DSA在儿童肝移植后的重要性，并提供了关于其发生率、临床影响以及可能的预测和保护因素的详细信息。研究结果表明，DSA检测应作为肝移植术后的一项常规手段，特别是在出现肝病或相关症状时。通过早期识别DSA，临床医生可以更好地评估患者的免疫状态，并采取相应的干预措施，以提高移植物的长期存活率和患者的生活质量。同时，本研究也指出了DSA与排斥反应之间的潜在联系，强调了免疫抑制药物调整的重要性，以防止DSA引发的不良反应。

尽管本研究提供了有价值的信息，但其局限性也不容忽视。由于是回顾性研究，数据的完整性和准确性可能受到一定影响。此外，研究样本量相对较小，且患者的年龄和肝移植时间存在较大差异，这可能限制了研究结果的普遍适用性。未来的研究需要进一步扩大样本量，并采用前瞻性设计，以更准确地评估DSA在儿童肝移植中的作用。同时，随着免疫检测技术的进步，更多非侵入性的生物标志物可能被用于预测和监测DSA，从而提高肝移植后的管理效率和患者预后。

综上所述，本研究为儿童肝移植后的免疫监测和管理提供了重要的参考依据。DSA的检测不仅有助于识别潜在的排斥反应，还可能对移植物的长期存活产生重要影响。因此，建议在肝移植术后定期进行DSA检测，特别是在出现肝病或其他免疫相关症状时。通过这种方式，可以更早地发现可能的免疫异常，并采取相应的措施，以最大限度地提高患者的生存率和移植物的存活时间。