胰高血糖素样肽1受体激动剂在2型糖尿病所有健康结局方面的疗效与安全性：一项伞形综述及随机对照试验的证据图谱

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Efficacy and safety of glucagon-like peptide 1 receptor agonists across all health outcomes in type 2 diabetes: An umbrella review and evidence map of randomised controlled trials

心血管保护 肾脏保护 代谢改善 胃肠道副作用 癌症风险 不增加 HbA1c下降 体重减轻 GLP-1RA类药物

　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为治疗2型糖尿病的重要药物，近年来因其在血糖控制方面的显著效果而被广泛使用。然而，随着其临床应用的扩展，研究人员逐渐发现这些药物可能对多种健康结果产生影响，不仅限于血糖调节。因此，为了全面评估GLP-1RAs在不同健康领域的广泛作用，包括心血管、肾脏、代谢、肿瘤、胃肠道及其他相关结果，本研究进行了一项伞状综述，汇总了432项随机对照试验（RCTs）的元分析结果。这项研究旨在提供一个系统、全面的证据地图，为临床决策提供科学依据。

### 研究背景与意义

GLP-1RAs通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放以及延缓胃排空等多种机制，有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。然而，这些药物的广泛使用也引发了对其潜在副作用和非预期生理影响的关注。研究表明，GLP-1受体不仅在胰腺中表达，还在大脑、心脏、肾脏、肝脏等多个器官中广泛分布。这种广泛表达可能意味着GLP-1RAs在治疗2型糖尿病的同时，对其他系统也具有一定的影响。然而，目前对于这些影响的评估仍存在不足，部分研究结果存在不一致，且对特定药物的效应分析较为有限。

因此，本研究通过伞状综述的方法，整合了现有的元分析结果，以更全面地评估GLP-1RAs对多种健康结果的潜在影响。这一研究不仅有助于理解GLP-1RAs的综合疗效和安全性，还能为临床医生提供更加个性化的治疗建议，特别是在考虑患者个体差异和共病情况时。

### 研究方法与数据来源

本研究采用系统性方法，对PubMed/MEDLINE、Embase、CINAHL和Google Scholar等数据库进行了检索，截止时间为2025年6月13日。所有纳入的文献均为系统综述或元分析，研究对象为2型糖尿病患者。通过严格的纳入和排除标准，最终筛选出17项元分析，共涵盖65种不同的健康结果，涉及心血管、肾脏、代谢、肿瘤、胃肠道等多个领域。

研究过程中，采用了随机效应模型对各个研究的效应大小进行了重新计算，并将其转化为等效的比值（eORs）及其对应的95%置信区间（CIs），以确保不同研究结果之间的可比性。同时，使用AMSTAR 2工具对每项元分析的方法学质量进行了评估，并依据GRADE框架对每项关联的证据确定了其确定性等级（高、中、低或非常低）。此外，研究还进行了预注册（PROSPERO注册号：CRD420251112823），以提高研究的透明度和可重复性。

在数据提取方面，研究由两位独立的研究者（Dongjin Yeo和Jinyoung Jeong）进行，确保了数据的准确性和客观性。他们提取了包括研究作者、发表年份、研究设计、参与者特征、药物类型、健康结果、对照组、研究持续时间以及研究结果等关键信息。对于重复性较高的研究，研究者优先选择方法学质量更高或纳入研究数量更多的元分析，以避免重复分析和提高结果的可靠性。

### 研究结果与发现

在心血管领域，研究发现GLP-1RAs的使用与心力衰竭风险降低相关（eOR，0.71；95% CI，0.64–0.79），但证据确定性较低。同时，GLP-1RAs与外周动脉疾病的风险降低有关（eOR，0.75；95% CI，0.67–0.84），同样证据确定性较低。然而，对于心血管复合事件、心肌梗死、中风等更为广泛的疾病，GLP-1RAs的类效应未见显著关联。但在特定药物分析中，利拉鲁肽（liraglutide）与主要心血管事件的风险降低有关（eOR，0.86；95% CI，0.80–0.91），证据确定性中等；阿必鲁肽（albiglutide）与心肌梗死风险降低有关（eOR，0.65；95% CI，0.47–0.89），证据确定性较高；而杜拉鲁肽（dulaglutide）则与中风风险降低相关（eOR，0.78；95% CI，0.68–0.90），证据确定性中等。此外，部分药物如艾塞那肽（exenatide）和塞马格鲁肽（semaglutide）显示出对收缩压的降低作用，但其效果的确定性仍有待进一步研究。

在肾脏领域，研究发现GLP-1RAs的使用与肾脏相关复合结局的风险降低有关（eOR，0.76；95% CI，0.66–0.87），证据确定性较低。同时，GLP-1RAs与糖尿病肾病（nephropathy）和尿蛋白（albuminuria）的风险降低相关，但其效果的确定性从非常低到中等不等。然而，对于肾功能衰竭、终末期肾病（ESRD）或估算肾小球滤过率（eGFR）的变化，未发现显著关联。这一结果表明，尽管GLP-1RAs可能对某些肾脏疾病具有一定的保护作用，但其对其他肾功能指标的影响尚不明确，需要进一步研究。

在代谢领域，研究发现GLP-1RAs能够有效降低肝脂肪含量（eOR，0.58；95% CI，0.46–0.73）和内脏脂肪组织（eOR，0.38；95% CI，0.24–0.60），证据确定性较低至中等。此外，GLP-1RAs还显示出对体重（eOR，0.46；95% CI，0.36–0.60）和糖化血红蛋白（HbA1c）的降低作用，其中体重降低的证据确定性为中等，而HbA1c降低的证据确定性较高。这些发现进一步支持了GLP-1RAs在改善代谢健康方面的潜力。

在肿瘤领域，研究未发现GLP-1RAs与总体癌症风险之间的显著关联（eOR，1.04；95% CI，0.96–1.12），证据确定性较低。此外，针对甲状腺癌和胰腺癌等特定部位的癌症，研究也未发现显著的增加或减少趋势。尽管部分研究提出GLP-1RAs可能具有一定的抗癌作用，但目前的证据仍不足以支持这一结论。因此，在临床实践中，GLP-1RAs在癌症预防方面的应用仍需谨慎。

在胃肠道方面，研究发现GLP-1RAs与胃肠道不良事件的风险增加显著相关。其中，恶心（eOR，9.62；95% CI，4.60–20.10）是最常见的不良反应，证据确定性较高；其次是消化不良（eOR，4.85；95% CI，1.52–15.45）和便秘（eOR，3.39；95% CI，1.54–7.47），证据确定性为中等或较高。这些不良反应可能是由于GLP-1受体在胃肠道中的激活，导致胃排空延迟和肠道蠕动减缓，从而引发一系列症状。此外，部分研究还发现，GLP-1RAs可能与胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫等较为罕见的不良反应有关，特别是在患有糖尿病相关胃肠道功能障碍的患者中。

在其他健康领域，研究发现GLP-1RAs与脑血管事件（eOR，0.76；95% CI，0.48–1.19）的风险降低相关，但证据确定性为中等。此外，GLP-1RAs对视网膜病变（eOR，0.92；95% CI，0.74–1.16）和黄斑水肿（eOR，1.42；95% CI，0.86–2.34）未显示出显著影响。然而，研究发现GLP-1RAs能够降低C反应蛋白（CRP）水平（eOR，0.19；95% CI，0.06–0.61），证据确定性为中等。尽管部分细胞因子和脂肪因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、瘦素和脂联素）与GLP-1RAs的关联不一致，但研究还发现GLP-1RAs可能对骨骼矿物质密度产生积极影响，特别是腰椎（eOR，1.99；95% CI，1.38–2.85）和髋颈部位（eOR，1.79；95% CI，1.08–2.98），但证据确定性较低。这些结果提示，GLP-1RAs可能在骨骼健康方面具有一定的益处，但需要更多的研究来确认其长期效果。

### 临床意义与政策影响

本研究的结果表明，GLP-1RAs在2型糖尿病的管理中具有重要的临床价值。除了改善血糖控制外，这些药物还显示出对心血管和肾脏健康有益的潜力，这支持了其在具有心血管或肾脏疾病风险的患者中的使用。此外，研究还发现，GLP-1RAs与SGLT2抑制剂联合使用可能在心血管、肾脏和代谢健康方面产生协同效应，这一发现为未来的联合治疗策略提供了新的思路。

然而，GLP-1RAs的胃肠道不良反应仍是一个显著的问题。特别是恶心、消化不良和便秘，这些症状可能影响患者的治疗依从性和生活质量。因此，在临床应用中，医生应充分考虑患者的个体差异，评估其对药物的耐受性，并采取适当的措施来减轻这些不良反应。例如，通过患者教育、剂量调整以及有效的胃肠道症状管理，可以提高GLP-1RAs的治疗效果和患者满意度。

此外，尽管目前已有较多的中短期安全性数据，但长期使用GLP-1RAs的安全性仍存在一定的不确定性。这提示，未来需要更多的长期研究来进一步评估其潜在风险和益处。同时，研究结果也表明，不同GLP-1RAs的个体效应存在差异，因此在选择具体药物时，应综合考虑患者的临床特征和治疗目标，以实现最佳的治疗效果。

### 机制探讨

GLP-1RAs的作用机制与其模拟内源性GLP-1的效果密切相关。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，主要在餐后释放，能够增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空。这些机制不仅有助于血糖控制，还可能对其他器官系统产生影响。例如，GLP-1RAs在心血管和肾脏中的保护作用可能与其抗炎、改善内皮功能以及减少氧化应激等机制有关。此外，GLP-1受体在骨骼中的表达可能影响骨代谢，从而对骨密度产生积极影响。

然而，这些药物的广泛作用也带来了潜在的副作用。胃肠道不良反应可能是由于GLP-1受体在胃肠道中的激活，导致胃排空延迟和肠道蠕动减缓。此外，中枢神经系统的激活也可能引发恶心和呕吐等不良反应。尽管这些副作用通常为暂时性，但在某些患者中可能持续存在，甚至影响治疗的长期依从性。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了全面的证据地图，但其仍存在一定的局限性。首先，研究仅纳入了以GLP-1RAs为独立暴露组的元分析，排除了与其他降糖药物联合使用的研究，这可能限制了对某些联合治疗效果的评估。其次，不同元分析中对照组的定义存在差异，从其他降糖药物到生活方式干预等，这种多样性可能影响结果的统一性。此外，研究未能对不同亚组（如体重指数、心血管病史、肾功能等）进行分析，这可能影响对特定患者群体的疗效和安全性评估。

因此，未来的研究应进一步探讨GLP-1RAs在不同亚组中的效果，特别是对于体重较高、心血管疾病高风险或肾功能不全的患者。同时，应加强对新开发的GLP-1RAs（如efpeglenatide和taspoglutide）的长期安全性和疗效评估，以确保其在临床实践中的广泛应用。此外，研究还应关注不同药物对胃肠道不良反应的差异，以及如何通过个体化治疗策略来优化药物使用。

### 总结与展望

综上所述，GLP-1RAs在2型糖尿病的治疗中具有广泛的益处，包括改善血糖控制、降低心血管和肾脏疾病风险以及促进体重减轻。然而，这些药物也可能带来一定的胃肠道不良反应，特别是在高剂量使用时。因此，在临床实践中，医生应综合考虑患者的个体情况，选择最适合的药物，并采取相应的管理措施以减少不良反应的影响。

未来的研究应进一步探讨GLP-1RAs在长期使用中的安全性，特别是在不同亚组中的表现。此外，应加强对药物个体效应的分析，以确定哪些药物在特定人群中具有更好的疗效和安全性。通过这些努力，可以更好地指导临床实践，优化治疗策略，提高患者的生活质量和治疗效果。