在中国2型糖尿病患者中，每两周使用一次Cofrogliptin替代每日服用二肽基肽酶-4抑制剂的治疗效果与安全性：一项多中心、开放标签、随机对照的二期试验

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Efficacy and safety of bi-weekly cofrogliptin treatment replacing daily dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: A multicenter, open-label, randomized controlled phase 2 trial

该研究比较了每周两次cofrogliptin与每日DPP-4i抑制剂在2型糖尿病中的疗效和安全性。结果显示，cofrogliptin组在24周后血糖时间范围（TIR）显著提升（p=0.0046），且治疗满意度更高，安全性良好。分隔符：

　　这项研究聚焦于一种新型糖尿病治疗药物——**Cofrogliptin**（双周剂量的二肽基肽酶-4抑制剂）在控制血糖方面的效果，以及它与传统每日服用的DPP-4抑制剂（如西他列汀、沙格列汀、利格列汀和维格列汀）相比在安全性和患者依从性方面的表现。研究对象是中国的2型糖尿病（T2DM）患者，研究目标是评估Cofrogliptin作为替代药物在24周治疗期间是否能更有效地维持血糖水平在目标范围内，并且是否具有更好的耐受性。研究设计采用多中心、随机、开放标签的对照试验，旨在为糖尿病治疗提供更简便的方案，以提高患者的治疗依从性，从而改善长期血糖控制和减少并发症风险。

### 一、研究背景与意义

2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，主要特征是胰岛素抵抗和血糖调节能力下降。随着全球人口老龄化和生活方式的变化，该疾病的发病率持续上升，尤其是在年轻人群中。长期高血糖不仅会引发微血管并发症，如视网膜病变、糖尿病肾病和神经病变，还会导致心血管疾病等宏血管并发症，严重影响患者的健康和生活质量。目前，HbA1c（糖化血红蛋白）被认为是评估长期血糖控制的黄金标准，但其对血糖波动的反映存在滞后性，无法及时发现低血糖或高血糖事件，因此在临床实践中存在一定的局限性。

为了更好地评估血糖控制情况，近年来研究人员开始关注**葡萄糖时间在范围内（TIR）**这一指标。TIR指的是在特定时间段内（如3.9–10.0 mmol/L）血糖维持在正常范围的时间百分比，它能更直观地反映血糖波动的大小和稳定性。研究表明，TIR与糖尿病的微血管和宏血管并发症以及心血管死亡率密切相关，因此，通过优化治疗方案来提高TIR水平，对于改善患者的长期预后具有重要意义。

然而，目前尚无研究系统比较**双周剂量Cofrogliptin**与**每日剂量DPP-4i**在TIR方面的差异。此外，关于Cofrogliptin对血糖波动、每日血糖曲线和潜在的“残留效应”（即停药后药物对血糖控制的持续影响）的研究也较为有限。因此，本研究旨在填补这一空白，为糖尿病患者提供一种更便捷、更有效的治疗选择。

### 二、研究设计与方法

本研究从2024年1月持续至11月，涉及中国多个医疗中心，包括天津医科大学朱宪彝纪念医院及其他六家医疗机构。研究共分为三个阶段：筛选期（最多3周）、开放治疗期（24周）和安全随访期（2周）。筛选期主要评估患者的血糖控制情况和基础健康状况，以确定其是否符合纳入标准。治疗期中，所有参与者均接受连续血糖监测（CGM），用于评估血糖波动情况。

在治疗期间，参与者被随机分配到两个组别：**Cofrogliptin组**（每日服用一次，剂量为10 mg）和**每日DPP-4i组**。Cofrogliptin组的参与者停用原有的每日DPP-4i药物，而每日DPP-4i组则继续按照原方案治疗。两组均使用CGM进行血糖监测，分别在治疗的第10–12周和第22–24周进行评估。此外，研究还测量了HbA1c、空腹血糖和空腹胰岛素等指标，并通过**糖尿病治疗满意度问卷（DTSQ）**评估患者对治疗方案的接受程度。

研究采用**分层随机方法**，以确保两组在基线特征上的平衡。分层依据包括TIR水平（≤60% vs. >60%）以及是否在背景治疗中使用了**二甲双胍**。在统计分析中，研究人员使用了**协方差分析（ANCOVA）**，将基线TIR作为协变量，以更准确地评估治疗效果。同时，通过**线图**分析了不同时间段内每日TIR的变化趋势，以直观展示药物对血糖控制的长期影响。

### 三、研究结果

研究共纳入64名参与者，其中Cofrogliptin组31人，每日DPP-4i组33人。结果显示，在治疗24周后，Cofrogliptin组的TIR变化为0.037% ± 2.506%，而每日DPP-4i组的TIR变化为-9.891% ± 2.435%。这表明，Cofrogliptin组的TIR水平显著提高，而每日DPP-4i组则出现下降，两组之间的差异具有统计学意义（p=0.0046）。这说明，双周剂量的Cofrogliptin在控制血糖波动方面优于每日剂量的DPP-4i药物。

进一步的亚组分析显示，对于那些基线HbA1c水平≥7%、年龄≥60岁、女性或BMI≥24 kg/m2的患者，Cofrogliptin组的TIR改善效果更为显著（p<0.05）。这可能与这些患者在血糖控制上存在更多挑战有关，而Cofrogliptin的双周剂量设计提高了治疗的便利性，从而改善了他们的依从性。相比之下，在基线HbA1c水平<7%、年龄<60岁、男性或BMI<24 kg/m2的患者中，两组之间的TIR改善没有显著差异。

此外，Cofrogliptin组在多个血糖控制指标上均优于每日DPP-4i组。例如，**TAR（血糖高于目标范围的时间百分比）**显著降低（p=0.0043），**LAGE（血糖波动的最大幅度）**和**MAGE（血糖波动的平均幅度）**也明显减少（p=0.001和p=0.008）。**标准差（SD）**和**变异系数（CV）**同样显示出显著改善（p=0.0006和p=0.013），表明Cofrogliptin能够更有效地减少血糖波动，从而降低急性并发症的风险。

在治疗满意度方面，Cofrogliptin组在多个DTSQ项目中表现出更高的满意度，包括对当前治疗方案的满意度、治疗便利性、治疗灵活性以及继续治疗的意愿。这些指标的改善表明，患者对Cofrogliptin的接受度更高，这可能与减少服药频率、降低低血糖风险以及提高生活质量有关。

在安全性方面，两组之间的不良事件（AEs）发生率相似。Cofrogliptin组有2名患者（6.5%）出现低血糖事件，其中1例被评估为“与研究药物无关”，1例为“可能与研究药物有关”。而每日DPP-4i组则未出现任何低血糖事件。此外，Cofrogliptin组中有20名（64.5%）出现治疗相关的不良事件，其中大多数为轻度或中度，且无严重不良事件导致治疗中断或退出。这说明，Cofrogliptin具有良好的耐受性，不会对患者造成显著的副作用。

### 四、研究讨论

从研究结果来看，Cofrogliptin在维持TIR方面表现优于每日DPP-4i治疗。这一发现与先前的临床试验结果一致，表明Cofrogliptin在血糖控制方面具有显著优势。更重要的是，由于其双周给药频率，Cofrogliptin在提升患者依从性方面表现出色，这一特性对于长期血糖管理尤为重要。

目前，大多数DPP-4i药物需要每日服用，这不仅增加了患者的负担，还可能导致漏服和血糖波动。相比之下，Cofrogliptin的双周给药方案大大简化了治疗流程，提高了患者的治疗依从性。研究中发现，Cofrogliptin组的平均依从率为100%，且所有患者的依从率均在80%到120%之间，这表明该药物在实际应用中具有较高的可接受性。

此外，Cofrogliptin在减少血糖波动方面也表现出色。TIR的显著提高意味着患者的血糖水平更稳定，减少了血糖过低或过高带来的健康风险。而TAR、LAGE、MAGE、SD和CV等指标的改善，进一步说明了Cofrogliptin在控制血糖波动方面的有效性。这些结果对于改善患者的长期预后具有重要意义。

尽管研究结果积极，但研究也存在一定的局限性。首先，样本量较小，可能影响结论的普适性。其次，研究仅在中国进行，因此结果可能无法直接推广到其他国家。再者，控制组的药物选择范围有限，仅包括四种常见的DPP-4i药物，这可能影响研究的全面性。此外，研究中的基线TIR水平较高（约84%），这可能影响对药物实际效果的评估。最后，研究采用了开放标签设计，可能存在一定的偏倚风险，因此在未来的临床试验中，需要采用双盲设计以进一步验证这些结果。

### 五、研究结论

总体而言，Cofrogliptin作为一种双周剂量的DPP-4i药物，在24周的治疗期间能够有效维持血糖水平在目标范围内，并且具有良好的耐受性。与每日DPP-4i治疗相比，Cofrogliptin不仅在血糖控制方面表现出色，还能提高患者的治疗依从性，减少治疗负担。因此，Cofrogliptin可以作为2型糖尿病患者的一种长期治疗选择，尤其适用于那些对每日服药依从性较低或需要简化治疗方案的患者。

研究结果表明，通过减少服药频率，可以有效提高患者的治疗满意度和依从性，这在糖尿病管理中具有重要意义。同时，Cofrogliptin的高耐受性也使其成为一种安全的治疗选择。尽管当前研究存在一定的局限性，但其提供的证据为未来更大规模的临床试验和实际应用奠定了基础。进一步的研究应关注不同人群的反应差异，以及Cofrogliptin在长期治疗中的效果和安全性。此外，探索其与其他药物的联合使用效果，以及在不同糖尿病阶段的应用潜力，也将有助于拓展其临床应用范围。

总之，Cofrogliptin作为一种新型的DPP-4i药物，具有显著的血糖控制效果和良好的患者依从性，为2型糖尿病患者提供了一种更便捷、更安全的治疗方案。未来的研究应进一步验证其在不同人群中的适用性，并探索其在更广泛的临床环境中的应用价值。