成人睾丸颗粒细胞瘤与卵巢中的同类肿瘤极为罕见：一项多中心研究的分析及文献综述

《Histopathology》：Adult granulosa cell tumours of the testis analogous to ovarian counterparts are exceptionally rare: analysis of a multicentric series and review of the literature

睾丸性成熟颗粒细胞肿瘤（AGCT）分子特征分析显示FOXL2突变罕见，而CTNNB1突变出现于3例（25%），提示睾丸AGCT与卵巢 counterparts在分子机制（如FOXL2缺失、CTNNB1激活突变）及临床病理行为（如转移率差异）存在显著异质性。

　　### 解读：睾丸成人颗粒细胞瘤的分子特征及其与卵巢颗粒细胞瘤的差异

睾丸成人颗粒细胞瘤（Testicular Adult Granulosa Cell Tumours, AGCTs）是一种罕见的肿瘤类型，其临床表现、病理特征和分子机制均与卵巢来源的AGCTs存在显著差异。尽管卵巢AGCTs在女性生殖系统肿瘤中较为常见，且具有高度一致的分子改变，即FOXL2基因的热点突变（p.Cys134Trp），但睾丸AGCTs却表现出不同的遗传学特征。这一差异提示，睾丸AGCTs可能并非卵巢AGCTs的直接对应物，而是具有独特发病机制的肿瘤亚型。

在本研究中，科学家们对20例睾丸AGCTs进行了多中心的分析，采用两种不同的下一代测序（NGS）技术，对与性索间质瘤（SCST）相关的多个基因进行了检测，包括FOXL2、CTNNB1、FH和DICER1等。结果显示，所有12例成功测序的肿瘤均未检测到FOXL2的突变，而有8例（66.7%）的肿瘤在所有评估的基因中均保持野生型（WT）状态。仅有3例肿瘤显示出具有致病性或可能致病性的CTNNB1变异，这些变异主要表现为点突变或插入缺失，其中2例肿瘤表现出管状结构，1例则呈现纺锤细胞形态。此外，对其中一例肿瘤进行了β-连环蛋白（β-catenin）的免疫组化检测，结果显示约70%的肿瘤细胞核内存在β-连环蛋白表达，这与卵巢AGCTs中普遍的β-连环蛋白高表达有所不同。

从病理学角度来看，睾丸AGCTs的组织学表现呈现多样性，包括微囊结构、条索状、巢状、束状和微小叶结构等。肿瘤细胞的形态特征通常包括小到中等大小的卵圆形细胞，细胞质呈现轻度嗜酸性、嗜碱性或透明样变化。细胞核形态不规则，具有开放染色质结构、小核仁以及常见的核内沟槽。值得注意的是，部分肿瘤表现出与卵巢颗粒细胞瘤相似的结构特征，但同时也存在类似儿童颗粒细胞瘤的形态学表现，例如囊性区域和管状结构。这些结果进一步支持了睾丸AGCTs在分子和组织学上与卵巢AGCTs存在显著差异的观点。

为了进一步验证这些发现，研究者还回顾了现有文献中关于睾丸AGCTs分子特征的研究。此前的6项研究涉及的样本数量较少，且多采用单一基因检测或荧光原位杂交（FISH）等技术，结果显示FOXL2突变在睾丸AGCTs中极为罕见，仅在2例中被报道。而在另一项研究中，FISH和NGS联合分析表明，睾丸AGCTs中纯或以纺锤细胞为主的肿瘤表现出与卵巢AGCTs相似的染色体获得性改变，但这些结果并不能解释其分子机制。相比之下，本研究通过全面的NGS分析发现，CTNNB1突变在睾丸AGCTs中出现频率较高，尤其是在具有管状结构的肿瘤中，这可能提示CTNNB1在睾丸AGCTs的发病中扮演重要角色。

值得注意的是，CTNNB1突变并非卵巢AGCTs的特征性改变。在卵巢肿瘤中，FOXL2突变是主要的驱动基因，而CTNNB1突变则较少见。然而，在睾丸AGCTs中，CTNNB1突变的出现频率显著增加，尤其是在具有特定组织学特征的肿瘤中。这表明CTNNB1可能在睾丸AGCTs的发病机制中具有关键作用，但其功能意义仍需进一步的功能研究来明确。此外，本研究还发现，部分睾丸AGCTs表现出与遗传综合征相关的背景，例如某些病例具有家族性乳腺癌病史，或在基因组测序中检测到其他可能的致病性变异，如MED12和KIT的共突变。然而，这些变异在临床和病理上并未表现出明显的肿瘤相关性，因此可能并非驱动因素。

从临床角度来看，睾丸AGCTs通常表现为单侧、缓慢生长且无痛的睾丸肿块，少数患者可能出现性激素过量的症状，如勃起功能障碍、乳房发育和性欲下降。相比之下，卵巢AGCTs几乎总是与性激素分泌异常相关，导致月经异常、子宫出血、子宫内膜增生、子宫内膜样癌等表现。此外，睾丸AGCTs的恶性比例约为10%–20%，主要转移至腹膜后淋巴结、肝脏、肺部和骨骼，而卵巢AGCTs的恶性比例较高，约为20%–30%，常表现为晚期转移至腹膜、网膜、肝脏和肺部。这些临床和病理特征的差异可能与两种肿瘤在分子机制上的不同有关，例如FOXL2在卵巢AGCTs中的核心作用，而CTNNB1可能在睾丸AGCTs中更为关键。

从研究方法来看，本研究采用了多中心合作的方式，对来自不同机构的睾丸AGCTs样本进行了系统分析。通过使用两种不同的NGS基因面板，研究者覆盖了与SCST相关的多个基因，以确保检测的全面性。同时，考虑到样本中DNA质量参差不齐，部分病例因DNA质量不佳或测序质量控制未达标而未能成功测序。尽管如此，本研究仍然获得了具有代表性的结果，并与以往的研究进行了对比，进一步确认了睾丸AGCTs在分子层面与卵巢AGCTs的差异。

此外，本研究还强调了AGCTs作为“排除性诊断”的特点。在实际临床实践中，许多睾丸AGCTs可能并非真正意义上的颗粒细胞瘤，而是被归为AGCT的其他性索间质瘤类型，如Leydig细胞瘤或Sertoli细胞瘤。这种分类的不一致性可能导致了肿瘤的分子特征不明确，也增加了诊断的复杂性。例如，有研究表明，即使是同一种肿瘤，也可能因不同的病理学家采用不同的分类标准而出现不同的诊断结果，这提示在临床实践中，对睾丸AGCTs的分子特征进行更深入的研究可能有助于提高诊断的准确性。

在讨论部分，研究者还提到，CTNNB1突变并非仅限于睾丸AGCTs，其在其他睾丸性索间质瘤中也有出现，如Leydig细胞瘤。这表明CTNNB1可能在睾丸性索间质瘤中具有更广泛的致病作用，而不仅仅是AGCTs的特征。然而，对于CTNNB1突变在睾丸AGCTs中的具体机制，仍需进一步的功能研究和临床验证。同时，研究者也指出，尽管本研究的样本量较小，但其结果仍然具有重要的临床和研究价值，尤其是在进一步理解睾丸AGCTs的分子基础方面。

总体而言，本研究通过对睾丸AGCTs的多中心分析，揭示了这些肿瘤在分子特征上的独特性。结果显示，FOXL2突变在睾丸AGCTs中极为罕见，而CTNNB1突变则相对更为常见。这一发现不仅有助于区分睾丸AGCTs与其他类型的睾丸性索间质瘤，也为未来针对睾丸AGCTs的分子靶向治疗提供了新的思路。同时，研究还强调了对AGCTs进行更精准分类的重要性，以避免将不同类型的肿瘤归为同一类别，从而影响对疾病机制的理解和治疗策略的选择。