HLA-C、CFB和TAP2基因的外显子变异与克罗恩病和银屑病并发风险增加相关

《International Journal of Dermatology》：Exonic Variation in HLA-C, CFB, and TAP2 Associated With Increased Risk for Comorbid Crohn's Disease and Psoriasis

本研究利用英国生物银行（UKB）和美国All of Us研究计划（AoU）的遗传和蛋白质组数据，通过全外显子关联分析（ExWAS）和表型关联分析（PheWAS），鉴定出HLA-C（Asn104Lys）、CFB（Gly252Ser）和TAP2三个基因的变异与银屑病（PS）和克罗恩病（CD）共病显著相关。其中，HLA-C和CFB为功能性错义突变，TAP2为同义突变（可能的距离 proxy）。蛋白质组学分析显示携带这些变异的个体存在免疫相关蛋白表达差异。该研究揭示了共病可能的遗传机制，为预后标志物和生物制剂选择提供了依据。

　　这项研究聚焦于两种慢性免疫介导炎症性疾病——银屑病（Psoriasis, PS）和克罗恩病（Crohn's disease, CD）的共病现象。银屑病是一种以皮肤红斑、鳞屑和炎症为特征的自身免疫性疾病，而克罗恩病则是一种影响消化道的慢性炎症性肠病。尽管这两种疾病的共病情况相对罕见，但流行病学和遗传学研究已经揭示了它们之间存在显著的联系。因此，这项研究旨在探索PS和CD共病的遗传基础，特别是通过全外显子组关联研究（Exome-Wide Association Study, ExWAS）识别与共病相关的基因变异，并进一步分析这些变异在蛋白质表达层面的影响。

研究采用了两种主要的分析策略：一种是基于病例对照设计的ExWAS，另一种是基于病例内部比较的ExWAS。前者将PS和CD共病患者与健康对照进行比较，后者则比较共病患者与单独患有PS或CD的个体。这种双轨设计有助于更全面地理解这两种疾病共病的遗传特征，包括其与单独疾病之间的差异。通过使用英国生物银行（UK Biobank, UKB）和美国“所有为我”研究计划（All of Us Research Program, AoU）的数据，研究团队得以在大规模人群中识别出潜在的遗传风险变异，并通过统计方法验证其在不同人群中的普遍性。

研究结果显示，PS和CD共病的外显子组结构更接近于单独患有PS的个体，而不是单独患有CD的个体。这表明PS的遗传风险因素在共病中可能占据主导地位。研究团队发现了三个显著的蛋白质编码变异，其中两个可能是功能性变异，而另一个则是与邻近非外显子变异处于连锁不平衡（linkage disequilibrium）状态的代理变异。这三个变异分别位于HLA-C、CFB和TAP2基因中，且在UKB和AoU数据中均表现出显著的关联性。特别是，携带这三个基因中至少一个风险变异的个体在共病中的比例显著高于健康对照和单独患病群体，这一发现具有重要的临床意义。

进一步的分析表明，HLA-C基因中的变异rs17408553在PS和CD共病与对照组的比较中表现出最强的关联性，其比值比（OR）为3.01，显著性水平达到1×10?13。此外，该变异在PS和CD共病与CD单独比较中也显示出较高的风险性。CFB基因中的变异rs4151651在条件分析中被确认为独立于HLA-C变异的第二个显著变异，其与共病的关联性在调整后仍保持显著。该变异可能通过影响CFB蛋白的功能，从而在免疫反应中发挥作用，尤其是在CD的病理机制中。TAP2基因中的变异rs2228397则被确认为第三个显著变异，尽管它是一个同义变异，对蛋白质结构没有直接影响，但它可能与邻近的非外显子变异处于连锁不平衡状态，因此可能作为代理变异存在。

为了进一步探索这些变异的生物学意义，研究团队还进行了表型全基因组关联研究（Phenome-Wide Association Study, PheWAS），分析了这些变异在其他疾病中的潜在影响。结果显示，rs17408553不仅与PS密切相关，还可能影响其他免疫相关疾病。rs4151651则与CD、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎等疾病存在显著关联。而rs2228397则与甲状腺功能减退症和乳糜泻等疾病有关，同时在PS和类风湿性关节炎中也表现出一定的关联性。这些发现表明，这三个变异可能在多种免疫相关疾病中发挥重要作用，而不仅仅是PS和CD。

在蛋白质组层面，研究团队利用UKB的血浆蛋白质组数据，对携带风险变异的个体与携带参考等位基因的个体进行了比较。结果显示，携带风险变异的个体中，某些免疫相关蛋白的表达水平发生了显著变化。例如，某些蛋白如LTA、MICB_MICA、KIR2DL3和KIR2DL2的表达水平下降，而IL-10和CCL19的表达水平上升。这些变化可能反映了免疫系统的异常调节，特别是在共病的情况下。IL-10是一种具有抗炎作用的细胞因子，而CCL19则与T细胞的迁移和活化有关，其表达的增加可能提示免疫反应的增强。这些蛋白质表达的变化可能为理解PS和CD共病的分子机制提供了新的线索。

此外，研究还探讨了这些遗传变异在临床中的潜在应用。例如，携带这三个基因中至少一个风险变异的个体可能具有更高的共病风险，这可能为个性化治疗策略的制定提供依据。研究指出，某些生物制剂，如阿达木单抗（adalimumab）、英夫利昔单抗（infliximab）、乌司奴单抗（ustekinumab）等，已被批准用于治疗PS和CD。然而，这些药物的使用可能会对某些患者产生不同的疗效，特别是那些携带特定风险变异的患者。因此，识别这些变异可能有助于更精准地选择生物制剂，以提高治疗效果并减少不必要的副作用。

研究团队还指出，尽管这些发现具有重要的科学价值，但目前仍存在一些局限性。首先，研究仅限于欧洲裔人群，这可能限制其在其他种族或民族群体中的适用性。其次，由于共病的绝对发病率较低，研究样本量相对较小，这可能影响结果的统计效力。此外，蛋白质组分析未考虑治疗状态的影响，而治疗可能会改变某些蛋白的表达水平，从而影响结果的解释。因此，未来的研究需要更全面的数据，包括更详细的表型信息、更广泛的种族代表性以及更精确的治疗记录，以进一步验证这些发现并探索其在临床中的实际应用。

研究还强调了未来研究的方向。例如，可以利用更大规模的生物库数据，结合更详细的临床信息，进一步验证这些风险变异在不同人群中的普遍性。此外，研究可以探讨这些变异是否与特定的疾病亚型相关，如PS的早期发病或严重程度，以及CD的某些亚型，如肛周病变或狭窄性病变。这将有助于更精准地识别高风险个体，并为个性化医疗提供支持。同时，研究还可以进一步分析这些变异是否与某些免疫机制相关，例如补体系统的激活或T细胞的异常反应，从而为疾病的发病机制提供新的视角。

总之，这项研究通过整合大规模生物库数据和蛋白质组分析，揭示了PS和CD共病的遗传基础，并指出了可能的生物学机制。这些发现不仅加深了我们对这两种疾病共病的理解，还为未来的个性化治疗策略提供了潜在的生物标志物。然而，由于研究的局限性，未来需要更多的数据和更深入的分析来验证和扩展这些发现。此外，这些结果也提醒我们，关注遗传变异与疾病共病之间的关系，可能有助于更全面地理解免疫相关疾病的复杂性，并推动更精准的医疗实践。