在存在死亡竞争风险的情况下，对首次非致命事件进行因果推断：一种主要分层方法

《Statistics in Medicine》：Causal Inference for First Non-Fatal Events With the Competing Risk of Death: A Principal Stratification Approach

临床试验中，死亡率作为竞争风险影响非致命事件评估的准确性。本文提出基于主分层框架的PSH模型，通过共享frailty模型处理死亡与非致命事件的相关性，并采用分层概率估计方法。实证分析显示，PSH模型在COPERNICUS试验中提供的直接效应估计（HR=0.8）与因果特异性方法（HR=0.82）接近，且更稳定，尤其在人口异质性较高时。该方法通过调整风险分层和概率权重，解决了传统Cox模型因竞争风险导致的偏差问题。

　　在涉及死亡率和发病率的临床试验中，治疗对观察到的首次非致命事件风险的影响可能是直接的，也可能是间接的，或者两者兼有。这种影响的区分具有重要的临床意义，因为直接效应指的是治疗对事件本身机制的干预，而间接效应则可能通过死亡率的改变来体现。因此，评估治疗对首次非致命事件的直接效应需要一种能够区分这两种机制的方法。本文提出了一种基于主效应（Principal Stratification）框架的模型，即比例主效应模型（Proportional Principal Stratum Hazards Model, PPSH），用于估计治疗对首次非致命事件的直接效应。

### 主效应的定义与意义

主效应是一种将研究对象按照其在不同治疗条件下的潜在结果进行分类的方法。具体来说，主效应组别（Principal Stratum）的划分基于研究对象在所有治疗条件下的潜在死亡时间和首次非致命事件时间。例如，"Always Survivors"是指无论接受何种治疗，都能存活至某一特定时间点的患者群体，而"Active Survivors"是指在主动治疗下存活，但在安慰剂下死亡的患者群体。主效应模型通过将这些潜在结果进行分组，从而对不同治疗条件下的事件风险进行更为准确的评估。

在研究中，通常使用Cox比例风险模型来估计首次非致命事件的效应，该模型将死亡视为非信息性删失。然而，由于死亡和首次非致命事件在同一个体之间是相关的，且死亡会阻止非致命事件的发生，Cox模型所估计的效应比率可能无法准确反映治疗对非致命事件的直接效应。为了克服这一局限性，本文引入了主效应模型，并定义了主效应风险（Principal Stratum Hazard）作为衡量治疗对非致命事件的直接效应的指标。

### 主效应模型的构建与估计

主效应模型的构建基于共享脆弱性（Shared Frailty）模型，该模型假设每个个体具有一个随机效应（脆弱性），用于解释个体间在潜在死亡时间和首次非致命事件时间上的差异。共享脆弱性模型允许我们对主效应组别进行概率估计，从而在死亡风险存在的条件下，估计治疗对非致命事件的直接效应。这种方法的假设是：在给定脆弱性的情况下，个体的潜在死亡时间和首次非致命事件时间是相互独立的。

在估计主效应风险时，首先需要估计每个个体的主效应组别概率（PS概率）。这一过程涉及使用Cox模型对死亡时间进行建模，然后利用非致命事件时间的数据来估计主效应组别概率。PS概率的估计需要满足一些假设，如单调性假设（Monotonicity Assumption），即在主动治疗组中的潜在死亡时间不会比安慰剂组更短。然而，这一假设在实际中可能并不总是成立，因此还需要其他假设来辅助估计。

### 模拟研究与实际应用

为了验证主效应模型的有效性，本文进行了模拟研究。模拟设置中，个体的潜在死亡时间和首次非致命事件时间分别服从指数分布和伽马分布，以模拟不同水平的死亡风险和非致命事件风险。通过模拟不同参数配置下的数据，作者评估了主效应模型和Cox模型在估计非致命事件风险时的表现，并发现主效应模型在某些情况下能够更准确地反映治疗的直接效应。

在实际应用中，本文以Carvedilol Propective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) 试验为例，展示了主效应模型的应用。该试验涉及严重心力衰竭患者的治疗效果评估，结果显示主效应模型的估计结果与Cox模型的估计结果在某些情况下非常接近，但在死亡风险较高的情况下，主效应模型能够提供更为准确的直接效应估计。

### 主效应模型的优势与局限性

主效应模型的优势在于它能够处理竞争风险（Competing Risks）问题，即死亡会阻止非致命事件的发生。这种方法通过引入主效应组别，能够更准确地评估治疗对非致命事件的直接效应。然而，主效应模型也存在一些局限性，例如，主效应组别的划分依赖于对潜在结果的假设，这些假设在实际中可能难以验证。此外，主效应模型的估计过程需要对PS概率进行估计，而PS概率的估计可能受到其他因素的影响，如基线协变量的调整。

### 敏感性分析与结论

为了进一步验证主效应模型的稳健性，本文进行了敏感性分析，探讨了不同脆弱性分布对估计结果的影响。结果表明，即使脆弱性分布与实际数据不符，主效应模型的估计结果仍然具有一定的稳健性。此外，本文还讨论了主效应模型的假设，如比例性假设（Proportionality Assumption），并提出了通过Cox模型的残差分析来检验这一假设的方法。

总的来说，主效应模型为处理竞争风险条件下的直接效应估计提供了一种新的方法，能够在一定程度上克服传统Cox模型的局限性。然而，该模型的应用仍需谨慎，特别是在实际数据中存在复杂的竞争风险和个体差异的情况下。未来的研究可以进一步探讨如何在实际中更准确地估计主效应组别概率，并检验模型假设的合理性。