多西环素与碳酸氢基羟基磷灰石：一种针对癌细胞的协同作用方法——对载药纳米颗粒及其在PLA/PEG纤维中掺杂效果的体外评估

《International Journal of Pharmaceutics》：Doxycycline and carbonated Hydroxyapatite: A synergistic approach to target cancer cells ? An in vitro evaluation of the drug loaded nanoparticles and their incorporation into PLA/PEG fibres

四环素纳米颗粒协同钙离子抑制癌细胞线粒体功能，显著提高抗癌活性。通过电纺PLA/PEG纤维封装纳米颗粒，发现封装不影响DOX生物活性，但抑制钙离子介导的协同效应，需纳米颗粒内化降解后才能激活协同作用。

　　

玛丽亚·德尔卡门·德·拉玛-奥德里亚（María del Carmen De Lama-Odría）|巴勃罗·阿隆索（Pablo Alonso）|胡安娜·德尔瓦耶-门多萨（Juana Del Valle-Mendoza）|乔迪·普伊加利（Jordi Puiggalí）|卢尔德斯·弗朗科（Lourdes Franco）|路易斯·J·德尔瓦耶（Luis J. del Valle）

摘要

癌症仍然是全球最常见的死亡原因之一。为了开发未来的治疗策略，人们正在重新利用抗生素来靶向癌细胞。在测试的各种抗菌药物中，多西环素（DOX）被认为能够抑制肿瘤细胞的增殖和存活。为了确保其有效发挥作用，必须开发新的纳米平台来增强多西环素的效果。磷酸钙因其良好的生物活性、可调节的结晶性以及能够抑制癌细胞线粒体功能的特点而满足这些要求。因此，本研究首先通过SR-FTIRM技术确定了多西环素对肿瘤HeLa细胞产生的化学变化，随后合成了载有多西环素的碳酸羟基磷灰石纳米颗粒（DOX-CHAp NPs），并对其抗肿瘤效果进行了评估。透射电子显微镜（TEM）用于观察这些纳米颗粒引发的细胞死亡的形态特征。最后，将这些纳米颗粒封装到静电纺制的PLA/PEG纤维中，以促进其在肿瘤微环境中的释放。研究结果表明，磷酸钙中的离子使癌细胞更容易受到多西环素的影响，导致线粒体功能障碍，进而改变细胞的脂质、DNA和蛋白质组成。总体而言，细胞死亡阈值降低，且在较低的多西环素浓度下就实现了更高的细胞毒性。将纳米颗粒封装到PLA/PEG纤维中并未影响抗生素的生物活性，但阻止了多西环素与钙离子（Ca²⁺）之间的协同效应，这种效应仅在纳米颗粒被细胞内化并降解后才会出现。这些结果揭示了CHAp中的钙离子（Ca²⁺在促进多西环素细胞毒性中的作用。