《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：Aberrant ceramide accumulation fuels eosinophilic inflammation by promoting EET formation and release in CRSwNP
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本研究发现异常蓄积的Ceramide通过PP2AC-ROS/mROS-GSDMD-N信号通路促进嗜酸性粒细胞炎症性乙酰胆碱样双吉他烯（EETs）的生成与释放，加重嗜酸性鼻窦炎（ENP）病情，硒补充可通过抑制ROS/mROS减少EETs生成，为相关疾病治疗提供新策略。
彭大芳|吴梦珍|陈俊海|李文龙|白玉荣|陈文毅|李月|王新月|肖振浩|吴彤|杨勤泰|张亚娜
中山大学第三附属医院耳鼻喉头颈外科，广州，510630，中国
摘要
背景
嗜酸性粒细胞炎症是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）的标志性病理特征。虽然神经酰胺（中枢鞘脂类代谢物）与哮喘的发病机制有关，但它们在CRSwNP中的作用机制仍不明确。
目的
我们旨在研究神经酰胺在CRSwNP发病机制中的功能及其相关机制。
方法
通过免疫荧光和绝对定量脂质组学分析来检测鼻活检样本中神经酰胺及其种类的水平。通过体外培养和刺激从人外周血中纯化的嗜酸性粒细胞来验证神经酰胺的功能。利用siRNA转染和抑制实验来确定其分子机制。
结果
在嗜酸性粒细胞型CRSwNP（ENP）中，神经酰胺及其结合蛋白的表达水平升高。Cer(18:1_24:1)的增加与ENP患者的EET计数和疾病严重程度相关。Cer(18:1_24:1)通过促进EET的形成和释放有效激活嗜酸性粒细胞。从机制上看，Cer(18:1_24:1)诱导的ROS/mROS水平升高一方面通过上调PAD4/CitH3促进EET的形成，另一方面驱动GSDMD-N的寡聚化及膜孔的形成，从而促进EET的释放。此外，抑制神经酰胺结合蛋白PP2AC可以减少ROS/mROS的产生，从而阻断EET的形成和释放。有趣的是，硒补充剂通过降低ROS/mROS的产生，减轻了Cer(18:1_24:1)诱导的EET生成和释放。
结论
我们的研究结果表明，异常的神经酰胺积累通过PP2AC-ROS/mROS-GSDMD-N途径促进EET的形成和释放，从而加剧嗜酸性粒细胞炎症，这可能加重ENP的严重程度和进展。这些机制见解为嗜酸性粒细胞驱动的炎症性疾病提供了新的治疗策略。
