综述：Ongericimab在血脂异常患者中的疗效与安全性：一项基于分级评估的随机对照试验系统评价和荟萃分析

《Journal of Clinical Lipidology》：Efficacy and Safety of Ongericimab in Patients with Dyslipidemia: A Grade-Assessed Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

Ongericimab显著降低高胆固醇血症患者LDL-C水平达68.74%，同时改善其他血脂指标，短期安全性良好，但需更多多中心研究验证长期效果。

　　Ongericimab是一种新型的前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin类型9（PCSK9）单克隆抗体，它在中国被批准用于高胆固醇血症的治疗，但在主要的全球监管机构中尚未获得批准。本文通过系统综述和荟萃分析，首次汇总了其在高胆固醇水平患者中的疗效和安全性数据。研究的目的在于评估Ongericimab在降低血脂水平方面的效果，与安慰剂相比，分析其对其他动脉粥样硬化相关和抗动脉粥样硬化血脂参数的影响，并确定其在随机对照试验中的安全性特征。

研究方法包括对PubMed、Embase和Cochrane Library等数据库进行全面搜索，时间范围从开始到2025年7月，以识别比较Ongericimab与安慰剂的随机对照试验。主要结果是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的百分比变化，次要结果包括其他血脂参数的变化以及安全性终点。数据分析采用随机效应模型进行汇总，并通过I2统计量评估异质性。

研究结果显示，共有四项双盲、安慰剂对照的随机对照试验（n=736）被纳入分析。Ongericimab显著降低了LDL-C（MD: –68.74%; 95% CI: –72.22% to –65.26; I2=0%），并且有效降低了总胆固醇、载脂蛋白B（Apo B）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、甘油三酯（TGs）和脂蛋白(a)（Lp(a)），其中后者在敏感性分析后显示出显著的–54.66%下降。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）则有适度的增加。安全性分析表明，与安慰剂相比，Ongericimab在上呼吸道感染、尿路感染、高尿酸血症、肝酶升高、心血管事件或严重不良事件的发生率上没有显著差异。然而，注射部位红肿的发生率显著增加（OR: 5.57; p=0.02），尽管这些事件轻微且短暂。

研究结论指出，Ongericimab是一种强大的降脂药物，具有良好的短期安全性，为需要强化LDL-C降低的患者提供了潜在的治疗选择。虽然研究结果一致且具有临床意义，但这些发现仅来源于短期试验，且仅限于替代终点。因此，需要进行大规模、多民族的临床试验，以确认长期疗效，评估罕见不良事件，并确定其在全球降脂策略中的地位。

高胆固醇血症的临床定义依据2018年美国心脏协会/美国心脏病学会（ACC/AHA）和2020年国家血脂协会（NLA）指南，包括总胆固醇水平≥200 mg/dL（5.2 mmol/L）、非高密度脂蛋白胆固醇≥160 mg/dL（4.1 mmol/L）或低密度脂蛋白胆固醇≥130 mg/dL（3.4 mmol/L），因为这些指标对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）具有预测价值。2016年中国心脏病学会（CSC）指南进一步定义了高胆固醇血症的本地临床标准，设定总胆固醇≥6.2 mmol/L（240 mg/dL）或低密度脂蛋白胆固醇≥4.1 mmol/L（160 mg/dL），这一定义在中国被批准使用Ongericimab的背景下尤为重要。根据欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）指南，孤立性高胆固醇血症的特征是低密度脂蛋白胆固醇≥190 mg/dL（5 mmol/L）伴随甘油三酯（TGs）<150 mg/dL（1.7 mmol/L），而混合性高脂血症则定义为甘油三酯≥150 mg/dL（1.7 mmol/L）和高非高密度脂蛋白胆固醇。在家族性高胆固醇血症中，这是一种遗传性疾病，由于低密度脂蛋白受体基因的突变，导致肝脏对低密度脂蛋白的清除能力受损。肝脏负责代谢大约66%的循环低密度脂蛋白，而低密度脂蛋白受体功能或表达的缺陷会导致血液中低密度脂蛋白胆固醇水平持续升高。

全球范围内，家族性高胆固醇血症的患病率约为0.32%（每313人中1人）。这一比例在患有缺血性心脏病（IHD）的患者中上升至3.2%，而在早发（<55岁）心血管疾病患者中则达到6.7%。在中国，高胆固醇血症的患病率在过去十年（2002-2012年）内几乎翻了四倍，从1.6%上升至6.0%。在美国，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告称，从2021年8月至2023年8月，高总胆固醇的患病率占美国人口的11.3%。此外，这些数值在性别之间是相似的。尽管他汀类药物被认为是治疗高胆固醇血症的最佳药物，但约有9.1%的人受到他汀类药物相关不耐受的影响，而一些人由于临床原因不能使用他汀类药物。这突显了需要开发新的治疗手段，以靶向肝脏对含apoB脂蛋白的降解过程。根据最近的研究，Ongericimab（JS002）是其中一种新型、长效的单克隆抗体，用于靶向PCSK9（12）。

PCSK9通过促进肝细胞上的低密度脂蛋白受体的降解和抑制其回收，从而减少肝细胞对低密度脂蛋白胆固醇的摄取。Ongericimab作为一种选择性的PCSK9抑制剂，通过促进低密度脂蛋白受体的回收并限制PCSK9对其的降解，从而提高肝细胞对低密度脂蛋白胆固醇的清除能力。因此，Ongericimab在预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面可能发挥核心作用。

最近的临床试验表明，Ongericimab在降低LDL-C和改善血脂谱方面显示出积极的结果。一项随机对照试验报告称，通过皮下注射Ongericimab，显著降低了原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的LDL-C水平（13）。在一项最近的III期试验中，139名受试者在基线至第12周时，Ongericimab与安慰剂相比，LDL-C降低了66.2%，并且这种效果持续到第52周。该试验还显示出脂蛋白(a)、总胆固醇、载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇的显著下降（14）。另一项研究显示，对于中国患有杂合子家族性高胆固醇血症的患者，Ongericimab在第24周时显著降低了低密度脂蛋白胆固醇水平（15）。

尽管在中国已经进行了多项随机对照试验，但尚未有荟萃分析对这些研究结果进行综合。鉴于全球和地区范围内高胆固醇血症的患病率不断上升，对Ongericimab的疗效和安全性进行系统性评估既及时又具有临床必要性。本研究据我们所知是首次对Ongericimab的随机对照试验数据进行荟萃分析，从而为临床医生提供全面的、基于证据的治疗潜力评估。

本系统综述采用了Cochrane系统综述手册的方法学框架，并遵循了PRISMA报告指南（16,17）。由于研究设计为荟萃分析，不需要患者知情同意或机构审查委员会（IRB）批准。在项目启动前，研究方案已在CRD420251110382进行了注册。

文献搜索策略包括在Medline（PubMed）、Embase等数据库中进行系统性搜索，以确保涵盖所有相关研究。研究选择和流程方面，初始文献搜索共获得1848条记录，其中548条为重复记录，被剔除。随后，对1300条记录进行了标题和摘要的筛选，排除了1220项研究。对所有80篇全文进行了筛选，最终有76项研究不符合纳入标准。最终，纳入了四项随机对照试验（RCTs），共736名患者（图1）。

纳入研究的特征表明，这四项研究均为高质量、双盲、安慰剂对照的随机对照试验，其研究设计和结果报告具有较高的可靠性。研究结果中，LDL-C、ApoB和非高密度脂蛋白胆固醇的显著下降，且异质性极低，进一步支持了研究发现的可靠性。此外，对脂蛋白(a)的敏感性分析也显示了其显著的下降。安全性分析表明，Ongericimab在上呼吸道感染、尿路感染、高尿酸血症、肝酶升高、心血管事件或严重不良事件的发生率上与安慰剂相比没有显著差异。然而，注射部位红肿的发生率显著增加（OR: 5.57; p=0.02），尽管这些事件轻微且短暂，但这一发现仍值得关注。

本研究的优势和局限性在于，这是首次汇总Ongericimab的随机对照试验数据，提供了四项近期、双盲、安慰剂对照研究的高质量证据。所有纳入的研究在方法学上都较为稳健，结果报告一致，且异质性较低，这增强了研究结果的可靠性。然而，由于所有研究均来自中国，并且仅限于短期试验，因此研究结果可能在其他地区或长期应用中存在局限性。此外，研究结果主要基于替代终点，而非直接的临床结局，这也可能影响其在实际临床中的应用价值。

研究结论再次强调，Ongericimab是一种具有显著降脂效果的药物，能够将LDL-C降低近69%，同时显著改善其他动脉粥样硬化相关脂蛋白，包括Apo B、非高密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a)，并且适度提高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1的水平。其安全性特征与安慰剂相似，对大多数不良事件没有额外风险，仅注射部位红肿的发生率有所增加，但这些事件轻微且短暂。因此，Ongericimab在短期内可能是一个安全有效的治疗选择。

本研究使用了人工智能（AI）工具，包括ChatGPT（OpenAI，美国旧金山），仅用于提升文章的清晰度、语言和格式。作者验证了所有生成的内容，确保其准确性和原创性。AI系统未参与数据收集、统计分析、结果解释或决策过程。最终的论文代表了作者自己的批判性分析和智力贡献。

由于本研究是对之前发表的数据进行的荟萃分析，没有直接涉及新的患者或动物实验。因此，伦理批准和知情同意并不需要。所有纳入的研究均经过审查，以确保其符合赫尔辛基宣言或等效的机构指南。

作者的贡献方面，Misbah Uddin负责概念化、方法学、数据管理、撰写初稿；Asim Shah负责文献搜索、筛选、数据提取；Mohamed Fawzi Hemida负责统计分析和验证；Muhammad Jibran Afridi负责数据验证和撰写审阅与编辑；Zaryab Bacha负责形式分析和可视化；Hammad Iftikhar负责批判性审阅和数据准确性检查；Suleman Khan负责方法学支持和初稿修订；Hammad Saif负责数据提取和表格准备；Asad Jamal负责撰写审阅与编辑；Aamer Syed负责数据验证和撰写审阅与编辑；Aizaz Anwar Khalid负责形式分析和可视化；Sajjad Ghanim Al Badri负责数据验证和撰写审阅与编辑；Muhammad Waqas负责数据提取和表格准备；Sidra Irfan负责数据提取和表格准备；Kamil Ahmad Kamil负责数据提取和表格准备。

所有作者均确认阅读并批准了最终版本的论文。本研究未获得来自公共、商业或非营利部门的任何特定资助。作者声明没有与本研究相关的利益冲突。本研究已在CRD420251110382进行了注册。CRediT作者贡献声明中，Misbah Uddin负责撰写初稿、方法学、研究、形式分析和数据管理；Asim Shah负责撰写初稿、方法学、形式分析和数据管理；Mohamed Fawzi Hemida负责撰写审阅与编辑和数据管理；Muhammad Jibran Afridi负责撰写审阅与编辑和数据管理；Zaryab Bacha负责撰写审阅与编辑和数据管理；Hammad Iftikhar负责可视化和形式分析；Suleman Khan负责撰写审阅与编辑、验证和监督；Hammad Saif负责数据提取和表格准备；Asad Jamal负责撰写审阅与编辑；Aamer Syed负责数据验证和撰写审阅与编辑；Aizaz Anwar Khalid负责形式分析和可视化；Sajjad Ghanim Al Badri负责数据验证和撰写审阅与编辑；Muhammad Waqas负责数据提取和表格准备；Sidra Irfan负责数据提取和表格准备；Kamil Ahmad Kamil负责数据提取和表格准备。

本研究的冲突利益声明指出，作者声明与本研究无关的冲突利益。不存在可能影响研究结果或解释的财务、个人或专业关系。研究的致谢部分没有特别说明。

综上所述，Ongericimab作为一种新型的PCSK9抑制剂，其在降低LDL-C及其他血脂参数方面的效果显著，且安全性良好，为高胆固醇血症患者提供了一种新的治疗选择。然而，由于研究数据主要来源于中国，并且仅限于短期试验，因此需要进一步的多中心、多民族的临床试验来验证其长期疗效和安全性，以及评估其在全球降脂策略中的地位。此外，研究结果基于替代终点，而非直接的临床结局，这也限制了其在临床实践中的应用价值。未来的研究应更加关注长期的临床结局，包括心血管事件的发生率，以及罕见不良事件的评估，以全面了解Ongericimab的治疗潜力。