装载了氰钴胺或环孢素A的超柔韧性脂质囊泡能够下调急性和慢性免疫炎症性皮肤状态

《Journal of Controlled Release》：Ultraflexible lipid vesicles loaded with cyanocobalamin or cyclosporin A downregulate acute and chronic immuno-inflammatory skin states

脂质纳米载体递送维生素B12和环孢素A治疗皮肤炎症。通过设计常规脂体（L）、转移体（T）和伦理体（E），优化药物透皮递送。实验表明T型载体（T-B12和T-CsA）在体外细胞相容性良好（>70%），并显著增强药物透皮效率（Jmax达6.68 μ·cm?1·s?1）。体内模型验证其抗炎效果：T-B12在急性炎症模型中有效抑制白细胞浸润和水肿，T-CsA在慢性炎症模型中显著降低IL-1β、IL-4和TNF-α水平，耳组织厚度和胶原沉积均得到改善。伦理体因乙醇毒性影响细胞相容性。研究为开发新型局部抗炎药物递送系统提供依据。

　　炎症性皮肤疾病影响着全球大量人群，其治疗手段存在一定的局限性。本文介绍了一种新的药物递送系统，通过使用三种脂质基纳米载体（常规脂质体、转膜体和乙osomes）来提高两种药物——氰钴胺（维生素B12）和环孢素A（CsA）的皮肤渗透率。这些药物虽然在理论上具有抗炎潜力，但它们的分子量较大（分别为1355 Da和1202 Da），因此传统的皮肤渗透方法效果有限。通过开发和测试这些纳米载体，研究团队希望找到一种有效、安全的局部治疗方案，以减少对皮肤的副作用并提高治疗效果。

### 药物的特性与挑战

维生素B12具有显著的抗氧化特性，能够清除活性氧（ROS），这在炎症性皮肤疾病中通常会增加。然而，由于其分子量较大，难以通过皮肤的角质层被动扩散。相比之下，环孢素A是一种有效的免疫抑制剂，可以抑制皮肤免疫成分的过度激活，但口服使用时容易引起全身性副作用，如胃溃疡、肝损伤和骨质疏松等。因此，开发一种能够有效提升这两种药物皮肤渗透性的纳米载体系统显得尤为重要。

为了克服这些挑战，研究团队设计并制备了三种不同的脂质基纳米载体：常规脂质体（L）、转膜体（T）和乙osomes（E）。这些纳米载体的大小均小于300纳米，具有良好的均一性（PDI < 0.3），并且对药物具有较高的包裹效率（EE）。通过这些特性，这些纳米载体能够有效穿透皮肤屏障，提高药物在皮肤中的分布和作用效果。

### 纳米载体的特性与作用机制

常规脂质体由磷脂和胆固醇组成，具有一定的稳定性，但其渗透能力受限。转膜体则引入了聚山梨酯（Tween? 80）作为边缘激活剂，使其具有更高的柔韧性和变形能力，从而能够更有效地穿透皮肤细胞。乙osomes则含有乙醇，其作用机制是通过改变皮肤脂质结构，促进药物渗透。然而，乙醇的使用也可能带来一定的细胞毒性，特别是在高浓度下可能引发皮肤刺激。

为了评估这些纳米载体的生物相容性，研究团队进行了体外细胞毒性实验，使用HaCaT人角质细胞作为皮肤细胞的代表。结果显示，转膜体和常规脂质体在低浓度下表现出良好的细胞相容性，而乙osomes由于含有乙醇，显示出一定的细胞毒性。因此，在选择用于体内实验的纳米载体时，转膜体被优先考虑，以减少对皮肤的不良影响。

### 体内实验与效果评估

为了验证这些纳米载体在体内抗炎效果，研究团队使用了三种不同的小鼠炎症模型：TPA诱导的皮肤炎症模型、急性迟发型超敏反应（DTH）模型和慢性迟发型超敏反应模型。这些模型能够全面评估炎症性皮肤疾病的病理过程和症状表现，如湿疹和接触性皮炎。

在TPA诱导的皮肤炎症模型中，转膜体（T-B12和T-CsA）表现出与参考药物（吲哚美辛）相似的抗炎效果，能够显著降低炎症反应和组织损伤。而在急性DTH模型中，T-B12显示出良好的抗炎活性，主要体现在减少水肿和轻度降低细胞浸润，而T-CsA的效果则不如T-B12。在慢性DTH模型中，T-CsA和T-B12均表现出显著的抗炎效果，能够有效降低炎症反应，减少细胞浸润和组织损伤，与传统的外用皮质类固醇（TCs）效果相当。

这些结果表明，转膜体在提高药物皮肤渗透性和降低细胞毒性方面具有显著优势，使其成为一种有潜力的抗炎药物递送系统。此外，纳米载体的使用还能够减少药物的全身副作用，提高局部治疗的安全性和有效性。

### 潜在的临床应用与未来研究方向

尽管这些纳米载体在体外和体内实验中表现出良好的抗炎效果，但它们的长期使用安全性仍需进一步研究。特别是，乙osomes中的乙醇可能对皮肤产生一定的刺激作用，因此在临床应用前需要进行更全面的评估，包括皮肤刺激测试、经皮水分流失（TEWL）的变化和皮肤结构的组织学分析。此外，这些纳米载体的生产成本和使用便捷性也是其未来临床转化的重要考虑因素。

综上所述，这项研究为炎症性皮肤疾病的治疗提供了一种新的纳米载体策略，显示出良好的应用前景。通过优化纳米载体的设计和性能，未来有望开发出更安全、有效的局部抗炎药物递送系统，为患者提供更好的治疗选择。