综述：具有聚合物外壳的生物功能性超声造影剂的最新进展

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Recent advances in biofunctional ultrasound contrast agents with polymeric shells

聚合物外壳超声造影剂（UCAs）通过材料工程实现多功能集成，如MRI/超声双模态成像、超声触发药物释放及肿瘤靶向治疗。其优势在于可编程的壳材料特性，如通过PLGA/PEG-PLGA等调控降解速率与表面电荷，实现可控的声致泡体破裂与药物释放。当前挑战包括生物相容性优化、规模化生产及临床转化，未来需发展可降解聚合物、多参数实时监测系统及标准化生产工艺。

　　近年来，随着材料科学和工程技术的迅速发展，聚合物包覆的生物功能型超声造影剂（UCAs）取得了重要突破，使得传统的气体填充微泡转变为智能的诊疗平台，能够实现分子成像、刺激响应药物递送以及实时治疗监测的集成。通过精确的聚合物工程，这些UCAs不仅提供了更强的回声特性，还实现了多功能性，突破了以往仅作为成像工具的局限。例如，装载了超顺磁性氧化铁（SPIO）的聚（丁基氰丙烯酸酯）（PBCA）微泡，能够同时进行超声和磁共振成像（MRI），在聚焦超声诱导血脑屏障（BBB）打开的过程中提供实时反馈。同样，以聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸（PEG-PLGA）或聚乙二醇-聚乳酸（mPEG-PLLA）稳定化的全氟碳纳米液滴，能够在1 MHz超声作用下快速实现液态向气态的转变，从而在几秒钟内实现光和声触发的药物释放。此外，通过顺序分子成像技术，修饰了环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（cRGD）的脂质微泡以及结合抗VEGFR2抗体的脂质-PLGA杂化物，能够在不同的声压下（分别为0.3 MPa和1.1 MPa）发生崩解，实现单次扫描中对肿瘤新生血管的多模式超声成像。

这些进展的核心在于聚合物壳层的生物功能化，使得能够通过共价键连接疾病特异性配体、刺激响应开关以及治疗载荷，从而将成像剂转化为精准的治疗工具。尽管在临床前研究中取得了令人鼓舞的成果，但在优化生物相容性、可扩展性和临床转化方面仍面临挑战。未来的研究应聚焦于完全可降解的聚合物、集成实时多参数监测系统以及标准化制造工艺，以加速这些新一代聚合物包覆UCAs的临床应用。

超声技术作为最广泛使用的医学成像方法之一，在腹部、乳腺和颈部的检查中因其高灵敏度、良好的血液渗透性、无放射性以及低成本而备受青睐。此外，由于其便携性，超声常被用于介入性手术的成像引导。然而，传统超声在低频下具有更深的穿透能力，但分辨率较差；相比之下，高频超声虽然具有更高的分辨率，但可能在深层组织中引起热效应，甚至造成组织损伤。这些限制促使了UCAs的应用和设计，以增强信号强度和图像清晰度。最早的UCAs可以追溯到20世纪60年代，应用于盐水气泡。然而，盐水气泡由于其高表面张力而存在稳定性问题。为了提高寿命和稳定性，研究者们广泛探索和开发了以气体或挥发性液体为核心、天然或合成材料为壳层的UCAs。尽管如此，早期UCAs仍存在一些局限，如稳定性不足、缺乏靶向修饰的可能性以及药物负载的兼容性问题。随着材料科学的进步，越来越多的生物相容性材料满足了作为UCAs壳层材料的要求，使得构建稳定且多功能的UCAs成为可能。

常用的壳层材料包括表面活性剂、白蛋白、脂质和合成聚合物。尽管脂质和蛋白包覆的UCAs已在临床中成功应用，但它们作为药物递送载体时的封装效率较低。蛋白包覆的UCAs虽然稳定，但难以结合药物分子，尤其是亲水性药物。其中，合成聚合物如聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）和聚（乳酸）（PLA）近年来被广泛研究。聚合物壳层的可控厚度、粘弹性以及缓慢的生物降解特性能够有效减缓气体扩散，抑制声波振荡，从而延迟微泡溶解，提高UCAs的稳定性和体内成像窗口。这对于介入性手术中的实时导航和重复扫描至关重要。此外，聚合物壳层还可以作为UCAs内部的多功能分子支架，不仅仅作为一个机械可调的外壳。其明确的化学结构使得能够在不损害声学性能的前提下，顺序地进行共价键连接疾病特异性配体、刺激响应开关和治疗载荷。通过简单调整单体组成、块长度或分支结构，可以精确编程壳层的弹性、降解速率和表面电荷，从而实现按需的微泡振荡、空化阈值调节和可控药物释放。这种模块化的设计理念将传统的气体填充微泡转变为集成了成像、靶向和治疗功能的智能诊疗平台，这是传统脂质或蛋白壳层无法实现的。

为了克服合成聚合物包覆UCAs在成像能力上的不足，许多研究者开始关注对聚合物壳层的修饰。这些修饰包括对现有聚合物的改性、引入其他成分以及开发新的聚合物。在这些多功能修饰过程中，构建了具有多种功能的UCAs。在本综述中，我们从壳层修饰的角度总结了聚合物包覆UCAs的生物功能化及其新型应用。通过将MRI对比剂SPIO引入UCAs壳层，功能型UCAs可以实现超声与MRI的双模对比增强，如本综述的第一部分所述。通过在聚合物壳层上修饰靶向配体，UCAs可以响应超声波实现可控药物释放，如本综述的第二部分所述。通过在聚合物壳层中引入特定的生物分子，UCAs可以靶向特定疾病，如本综述的第三部分所述。具体而言，UCAs可以通过在体内捕捉微泡（MBs）或通过将肿瘤微环境响应成分引入聚合物壳层来实现对比增强，这些特性与传统的以气体或可挥发性液体为核心、包覆于聚合物中的UCAs有显著区别，如本综述的最后一部分所述。

在生物功能化UCAs的组成、制备方法、功能修饰方法和超声参数方面，如表1所示。从表和描述中可以看出，聚合物壳层表现出良好的可修饰性。尽管已有大量关于功能UCAs的研究，但目前仍存在一些瓶颈，阻碍其更广泛的应用。UCAs仍然在血液中快速被清除或破裂，导致成像窗口较短。对药物的控制不够精确，限制了其在临床中的应用。因此，未来的研究应集中在以下几个方面：一是开发完全可降解的聚合物，以提高生物相容性并减少体内残留；二是集成实时多参数监测系统，以实现对UCAs在体内行为的精确控制；三是标准化制造工艺，以确保UCAs的质量和一致性。通过这些努力，有望加速这些新一代聚合物包覆UCAs的临床转化，使其在医学领域发挥更大的作用。

此外，UCAs在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，UCAs的生物相容性需要进一步优化，以确保其在体内的安全性。目前，部分UCAs在体内可能引发免疫反应或毒性效应，这限制了其在临床中的广泛应用。其次，UCAs的规模化生产仍然存在技术难题。尽管实验室中可以成功制备出具有多种功能的UCAs，但在大规模生产过程中，如何保持其性能的一致性和稳定性仍是一个挑战。此外，UCAs的临床转化也面临一定的障碍。由于其在体内的行为复杂，如何将其从实验室研究转化为实际的临床应用，需要进一步的验证和优化。因此，未来的研究应着重于解决这些问题，以推动UCAs在临床中的应用。

UCAs的多功能性不仅体现在其成像和治疗功能上，还体现在其对环境刺激的响应能力。例如，一些UCAs能够根据超声波的强度和频率变化，实现药物的释放或微泡的破裂。这种响应能力使得UCAs能够在特定的治疗条件下发挥作用，提高治疗的精准性和有效性。然而，目前的UCAs在刺激响应方面仍存在一定的局限性，如响应速度不够快、响应范围有限等。因此，未来的研究应致力于开发更灵敏和更广泛的刺激响应机制，以提高UCAs的性能和应用范围。

在实际应用中，UCAs的靶向能力也是其重要的功能之一。通过在壳层上修饰特定的配体，UCAs可以靶向特定的组织或细胞，提高其在疾病诊断和治疗中的准确性。例如，一些UCAs能够靶向肿瘤组织，通过结合肿瘤微环境中的特定分子，实现对肿瘤的精准成像和治疗。然而，目前的UCAs在靶向能力方面仍存在一定的局限性，如靶向效率不高、特异性不足等。因此，未来的研究应着重于开发更高效的靶向配体，以提高UCAs的靶向能力。

此外，UCAs的药物释放能力也是其重要的功能之一。通过在壳层上引入刺激响应开关，UCAs可以在特定的条件下释放药物，提高治疗的可控性和精准性。例如，一些UCAs可以在超声波作用下释放药物，实现对疾病的精准治疗。然而，目前的UCAs在药物释放能力方面仍存在一定的局限性，如释放速度不够快、释放范围有限等。因此，未来的研究应致力于开发更灵敏和更广泛的药物释放机制，以提高UCAs的性能和应用范围。

综上所述，聚合物包覆的生物功能型UCAs在医学领域具有广阔的应用前景。通过精确的聚合物工程和生物功能化，这些UCAs不仅能够实现多种功能的集成，还能够根据不同的环境刺激进行响应，提高治疗的精准性和有效性。然而，目前仍面临一些挑战，如生物相容性、可扩展性和临床转化等问题。未来的研究应集中在解决这些问题，以推动UCAs在临床中的应用。通过不断优化和改进，相信这些新一代UCAs将在医学领域发挥更大的作用，为患者带来更好的治疗效果。