综述：药物释放阴道环技术的进步

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Advances in drug-releasing vaginal rings

本文系统综述了近年来阴道环技术在避孕、HIV预防及治疗等女性健康领域的最新进展，涵盖环体设计（矩阵型、储液型、3D打印）、材料选择（硅胶、EVA、聚urethane）、药物组合（如DPV、TFV、LNG）及临床应用（DapiRing?、Annovera?）。重点分析了多用途预防技术（MPT）的研发挑战，包括药物释放控制、材料兼容性、用户接受度（如尺寸、安全性）及监管标准缺失问题，并探讨了新型制造方法（如热塑性聚氨酯注塑、3D打印）和智能环（集成传感器、无线传输）的未来潜力。摘要全文共98字。

　　近年来，阴道环作为一种药物递送装置在改善女性性与生殖健康方面取得了显著进展。目前已获批的两种新型产品（DapiRing?和Annovera?）展示了这一技术的潜力。许多进步和创新源于开发用于避孕、HIV预防以及性传播感染（STI）治疗和预防的新型环产品，尤其是针对多种临床适应症的多功能预防技术（MPT）。本文旨在全面回顾近年来阴道环技术在药物递送应用中的最新进展，主要聚焦于过去十年发表的原始研究文章。文章的初期部分围绕阴道环在特定临床适应症中的应用展开，后期则探讨了下一代设备、测试方法的进展、关键挑战以及未来的机会和前景。本文可为该领域的学术、工业和临床研究人员提供有价值的参考资源。

阴道环是一种柔性、环形的装置，用于持续或控制释放药物，以达到局部或全身的治疗效果。它们主要用于预防或治疗与女性性与生殖健康相关的疾病，但理论上也可以用于其他健康状况，尤其是慢性低剂量全身治疗。自1968年首次提出药物释放阴道环的概念以来，已有八种阴道环产品进入市场，包括Estring?、Progering?、Fertiring?、NuvaRing?/SyreniRing?（也以其他品牌名称销售）、Femring?、Ornibel?/Myring?、Annovera?和DapiRing?。这些市场化的环产品具有一些共同特点，其中大多数（DapiRing?是例外）用于输送强效的类固醇分子，无论是单独使用还是组合使用，用于孕激素避孕、组合激素避孕（雌激素+孕激素）或雌激素替代疗法以治疗更年期症状。此外，有六种产品使用硅橡胶弹性体，而NuvaRing?和Ornibel?则使用乙烯基乙酸乙烯酯（EVA）或聚氨酯热塑性聚合物。然而，NuvaRing?/Ornibel?在总销量和收入方面表现优于硅橡胶环。所有这些市场化的环都采用了相对简单的设计，无论是矩阵型还是储库型装置，都通过渗透机制提供持续/控制释放，要求药物溶解并扩散通过聚合物成分。

在这一领域，研究重点之一是开发新型的阴道环，以应对HIV的性传播。近年来，许多新型阴道环配方和设计被报道，主要用于扩展其应用范围，超越激素避孕和雌激素替代疗法。创新直接源于开发用于预防HIV的抗逆转录病毒配方，以及多功能预防技术（MPT）产品，这些产品旨在同时保护女性免受HIV、其他性传播感染（STI）和意外怀孕的影响。此外，还关注扩大能够从阴道环中有效释放的药物分子类型和数量。这些进展不仅为药物递送提供了新的途径，也为临床应用带来了新的可能性。

目前，有多种药物被用于避孕和HIV预防。例如，NuvaRing?是一种释放15 μg/天雌激素和120 μg/天依诺孕酮（ETN）的组合避孕环，使用了28%的EVA共聚物核心和9%的EVA（Ateva? 1081G，Celanese）膜。而Annovera?是一种由硅橡胶弹性体制成的、可释放150 μg/天依诺孕酮和13 μg/天雌二醇的1年储库型避孕环。在临床试验中，Annovera?表现出良好的安全性和有效性，同时在一些低资源国家获得了监管批准。DapiRing?是一种释放达匹韦林（DPV）的3个月矩阵型阴道环，用于HIV预防。它已被批准用于非洲和亚洲的多个国家，并且在2025年，欧洲药品管理局（EMA）推荐将其适应症扩展到16岁以上的女性。

随着技术的进步，一些新型的阴道环产品正在开发中，以满足更广泛的临床需求。例如，一些研究探讨了结合雌激素和孕激素的避孕环，如DPV+LNG环，以提供更全面的保护。这些产品不仅在实验室测试中表现出良好的安全性，还展现了其在临床中的潜力。然而，开发这些产品也面临挑战，如药物的稳定性和释放率控制。此外，还有研究尝试将抗逆转录病毒药物与抗微生物药物结合，如DPV+MET环，用于同时预防HIV和细菌性阴道炎（BV）。这类环的设计需要考虑多种因素，包括药物的相互作用、环的机械性能以及用户依从性。

为了提高药物释放的可控性，一些研究人员开发了具有不同结构的阴道环，如3D打印的环和多隔室环。这些设计可以实现更复杂的药物释放模式，包括零阶释放和脉冲释放。例如，3D打印的环可以通过调整环的结构和填充密度来优化药物释放速率。此外，一些环设计引入了温度和pH传感器，以监测用户的依从性或提供实时的健康数据。这些技术的结合使得阴道环成为一种更加智能化和个性化的药物递送装置。

在临床应用方面，阴道环已被广泛用于避孕、激素替代治疗以及HIV预防。然而，它们在某些特殊人群中的使用仍需进一步研究。例如，怀孕和哺乳期女性是生物HIV预防的重要人群，但她们在临床试验中的代表性往往不足。一些研究已经评估了DapiRing?在这些人群中的安全性和有效性，结果表明其在这些人群中同样有效。此外，阴道环在非激素避孕中的应用也在探索中，如Ovaprene?，这是一种释放抗生育药物的环，通过其设计提高了避孕的可接受性和依从性。

随着对多功能预防技术（MPT）的重视，研究人员正在开发能够同时预防HIV、意外怀孕和其他STI的阴道环。这些产品可能包括屏障装置（如避孕套）、药物组合或单药的多种用途。例如，一些环设计结合了抗HIV药物和抗微生物药物，以提供更全面的保护。这些环的设计和制造需要考虑多种因素，包括药物的释放速率、环的机械性能以及用户的接受度。

在药物释放测试方面，研究者们开发了多种方法，包括体外释放测试和体内测试。这些测试方法有助于评估药物的释放特性、稳定性以及环的性能。然而，目前仍缺乏国际标准来规范这些测试方法，因此需要进一步的标准化工作。此外，对于一些新型药物或生物药物，现有的测试方法可能不够适用，需要开发更符合生理条件的测试方法。

总体而言，阴道环技术的发展为药物递送提供了新的可能性，特别是在女性健康领域。然而，这一技术仍面临诸多挑战，包括药物的稳定性、释放速率的控制、用户依从性以及监管审批的复杂性。未来的研究需要进一步优化这些方面，以确保阴道环在临床应用中的安全性和有效性。同时，还需要考虑文化和社会因素，以提高阴道环的可接受性和使用率。随着技术的进步和研究的深入，阴道环有望在未来的医疗领域发挥更大的作用。