志神丸通过作用于胰腺β细胞和脂肪细胞通路，改善糖耐量受损的情况

《Journal of Ethnopharmacology》：Zhi-Shen Pill ameliorates impaired glucose tolerance by targeting pancreatic β-Cell and adipocyte pathways

糖耐量异常（IGT）治疗研究：Zhi-Shen Pill通过调控STRs轴和APN-AdipoR1轴改善胰岛素分泌与敏感性，涉及AMPK激活及SIRT1/SIRT6信号。

　　Zhi-Shen Pill（ZSP）是一种源自中国传统医学的药方，长期以来被用于治疗与“肾气不足”和“湿热停滞”相关的症状，例如尿潴留、腹胀以及泌尿系统疾病如肾盂肾炎、良性前列腺增生等。随着现代医学对糖尿病及其前驱状态的研究不断深入，ZSP因其在调节血糖代谢方面的潜在作用而受到关注。特别是，研究发现ZSP可能对糖耐量受损（IGT）具有治疗价值，这种状态被认为是糖尿病的重要前兆，其特征是餐后血糖水平升高，同时胰岛素分泌功能受损，导致机体对葡萄糖的利用效率下降。因此，本研究旨在通过探讨ZSP对胰岛β细胞和脂肪细胞功能的影响，揭示其在治疗IGT中的潜在机制。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其核心特征是血糖水平异常升高，同时伴随着葡萄糖利用组织中的胰岛素抵抗。根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计数据，全球约有5.9亿人被诊断为糖尿病，其中超过90%属于2型糖尿病（T2DM）。而IGT作为一种介于正常血糖和糖尿病之间的中间状态，被认为是一个可逆的阶段，其特点是空腹血糖水平接近正常，但餐后血糖升高。如果不加以干预，IGT患者在20年内有超过90%的概率发展为T2DM。因此，寻找有效的干预手段对于预防糖尿病的发生具有重要意义。

在现代医学研究中，IGT被归因于胰岛β细胞功能障碍以及脂肪细胞对胰岛素反应的减弱。胰岛β细胞是胰岛素分泌的主要来源，其功能受损会导致胰岛素分泌不足，从而引发高血糖。同时，脂肪细胞在调节胰岛素敏感性方面也起着关键作用，其功能异常会导致胰岛素抵抗。因此，恢复胰岛β细胞和脂肪细胞的正常功能，是治疗IGT的重要目标。

ZSP主要由三味药材组成：黄柏（Phellodendron amurense）、知母（Rhizoma Anemarrhee）和肉桂（Cortex Cinnamomi）。这些药材在中国传统医学中被认为具有“清热解毒”、“滋阴润燥”以及“行气通络”、“温阳利水”等功效。现代研究进一步发现，ZSP中含有多种生物活性成分，如黄连素（berberine）、皂苷（timo-saponin B-II）和毛蕊花糖苷（catalpol）。这些成分通过调节不同的信号通路，如NF-κB、Nrf2以及AMPK，表现出抗炎、抗氧化和改善代谢等作用。

在研究中，ZSP被用于建立IGT细胞模型，以评估其对胰岛β细胞和脂肪细胞的影响。研究人员通过使用3-脱氧葡萄糖（3-DG）诱导细胞模型，模拟IGT的病理特征。实验结果显示，ZSP能够有效改善胰岛β细胞的胰岛素分泌能力，同时增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性。在高剂量组中，ZSP显著提升了胰岛素的产量和释放量，并且在脂肪细胞中上调了Sirtuin家族成员SIRT1和SIRT6的表达水平。这些结果表明，ZSP可能通过调节Sirtuin信号通路，改善胰岛β细胞和脂肪细胞的功能，从而对抗IGT的病理发展。

此外，ZSP的治疗效果还与AMPK信号通路密切相关。AMPK是一种重要的能量感应蛋白，其激活能够促进细胞能量的利用，并抑制炎症因子的转录激活。研究发现，ZSP通过协同作用激活AMPK，从而降低NF-κB信号通路的活性，抑制炎症反应。这种抗炎作用可能是ZSP在治疗IGT中的重要机制之一，因为IGT本身与低水平的慢性炎症有关，这种炎症会进一步导致胰岛素抵抗和β细胞凋亡。

从更广泛的视角来看，ZSP的药理作用不仅限于直接调节血糖水平，还涉及对全身代谢系统的协调作用。例如，ZSP能够通过促进肝脏中的PI3K/AKT信号通路，提高糖原合成和糖酵解效率，同时抑制糖异生过程，从而改善整体的血糖控制。同时，ZSP还显示出对肾脏的保护作用，其机制可能与抑制TGF-β信号通路有关，这有助于预防IGT发展为更严重的代谢性疾病。

值得注意的是，ZSP的药理作用不仅限于单一的分子机制，而是通过多种途径共同作用。这种多靶点、多通路的调节方式，使其在治疗复杂疾病如IGT时具有独特的优势。相比于单一药物，中药复方往往能够提供更全面的治疗效果，因为它可以同时影响多个相关病理过程，从而实现更有效的疾病干预。

在临床应用方面，ZSP已被用于治疗IGT，尤其是在伴有肥胖的患者中表现出良好的疗效。临床试验结果表明，ZSP能够显著降低胰岛素抵抗，改善糖耐量，同时减少炎症因子的表达。这些发现为ZSP在IGT治疗中的应用提供了坚实的理论基础和实践支持。然而，尽管ZSP在实验室研究和临床试验中显示出积极的效果，其具体的分子机制仍需进一步研究。此外，ZSP在人体中的药代动力学和安全性也需要更多的验证。

本研究通过细胞实验和分子机制分析，揭示了ZSP在治疗IGT中的作用机制。实验结果显示，ZSP能够通过调节STRs轴和APN-AdipoR1轴，改善胰岛β细胞和脂肪细胞的功能，从而恢复机体的葡萄糖代谢平衡。STRs轴涉及糖受体与G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路的相互作用，而APN-AdipoR1轴则与脂肪细胞对胰岛素的反应密切相关。SIRT1和SIRT6作为这两个信号轴的重要调节因子，其表达水平的提升可能有助于改善胰岛素分泌和敏感性。

尽管ZSP在实验室条件下显示出良好的治疗效果，但其在人体中的应用仍需更多的研究。未来的研究应进一步探索ZSP在动物模型中的效果，以验证其在人体中的潜在疗效。同时，还需要评估ZSP在不同人群中的适用性和安全性，特别是在长期使用过程中可能出现的副作用。此外，ZSP与其他药物或疗法的联合应用，也可能成为治疗IGT的新方向。

总之，ZSP作为一种传统中药复方，具有治疗IGT的潜力。其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，能够通过改善胰岛β细胞和脂肪细胞的功能，恢复机体的代谢平衡。随着对ZSP药理作用的深入了解，未来有望将其开发为一种有效的IGT治疗药物，为糖尿病的预防和治疗提供新的思路和方法。