高丽参（Gastrodia elata Blume）的乙醇提取物通过PI3K/AKT/Nrf2通路抑制氧化应激和铁死亡（ferroptosis），从而缓解缺血性中风

《Journal of Ethnopharmacology》：Ethanol extract of Gastrodia elata Blume alleviates ischemic stroke by inhibiting oxidative stress and ferroptosis through the PI3K/AKT/Nrf2 pathway

缺血性中风治疗研究首次发现Gastrodia elata乙醇提取物通过激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路抑制氧化应激和铁死亡改善脑损伤。

　　本研究围绕中药天麻（*Gastrodia elata* Blume）乙醇提取物（GEE）对缺血性脑卒中（IS）的保护作用及其机制展开，通过多学科方法，包括网络药理学、转录组学和实验验证，揭示了其在改善脑损伤中的关键作用。天麻作为传统中药中常用的药材，以其祛风、止痉、平肝潜阳等功效闻名，广泛应用于中医治疗脑卒中及相关神经系统疾病。然而，尽管其临床应用历史悠久，其具体的作用机制仍不完全明确，尤其是在现代医学背景下，对其药理作用的系统性研究显得尤为重要。

在研究中，首先对GEE的成分进行了系统分析。通过高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-质谱联用技术（LC-MS），研究人员确认了GEE中含有多种活性成分，包括酚类化合物、糖苷、有机酸、多糖、氨基酸、挥发油和多肽等。其中，天麻素（gastrodin）是主要的活性成分之一，其含量约为1.29%。这些成分的多样性表明，GEE可能通过多种途径发挥其药理作用，而不仅仅是单一化合物的作用。因此，进一步探讨其整体作用机制具有重要意义。

研究通过建立体外和体内缺血性脑卒中模型，评估了GEE的神经保护作用。在体外实验中，GEE被证明能够显著减轻氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的细胞死亡，这表明其可能具有抗炎、抗氧化和抗铁死亡等多重功能。而在体内实验中，GEE显著减少了脑梗死体积，并降低了脑组织水肿水平，这些结果进一步支持了其在改善缺血性脑卒中症状方面的潜力。此外，GEE对神经行为功能的改善也表明其可能具有促进神经恢复的作用。

为了深入理解GEE的分子机制，研究团队采用了网络药理学方法，分析了其可能的作用靶点和信号通路。结合转录组学和分子生物学技术，研究人员发现GEE能够通过激活Nrf2信号通路，调控多种抗氧化和抗铁死亡相关基因的表达，从而减轻缺血性脑卒中引起的氧化应激和炎症反应。Nrf2是一种重要的转录因子，它在细胞应激反应中发挥核心作用，能够调控多种抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等。这些酶在清除自由基、保护细胞免受氧化损伤方面具有重要作用。

值得注意的是，研究还发现GEE的神经保护作用依赖于PI3K/AKT信号通路。PI3K/AKT通路是细胞内重要的信号传导途径，参与调控细胞存活、增殖和代谢等多种生理过程。在缺血性脑卒中发生过程中，PI3K/AKT通路可能受到抑制，导致细胞凋亡和炎症反应加剧。而GEE通过激活这一通路，可能促进了细胞的自我修复能力，减轻了脑组织的损伤。这一发现为理解GEE的作用机制提供了新的视角，并提示了其在缺血性脑卒中治疗中的潜在应用价值。

为了验证上述机制，研究人员还通过使用特定的抑制剂和干扰RNA（siRNA）进行了实验。例如，ML385和Nrf2-siRNA的使用能够逆转GEE的神经保护作用，这表明Nrf2在GEE发挥功能中起着关键作用。同样，LY294002作为PI3K/AKT通路的抑制剂，也能够减弱GEE的抗氧化和抗铁死亡效果，进一步证明了该通路在GEE作用机制中的重要性。这些实验不仅验证了GEE的作用靶点，还揭示了其作用路径的复杂性，为后续的药物开发和机制研究奠定了基础。

在传统中医理论中，缺血性脑卒中被归为“中风”范畴，其病因被认为是气血失衡，伴随风、火、痰和血瘀等病理因素。天麻在中医中被认为具有祛风、止痉、平肝潜阳的功效，常用于治疗与肝阳上亢相关的疾病。现代研究则表明，天麻的活性成分能够通过多种机制改善脑卒中症状，如调节微胶质细胞极化、抑制炎症反应和氧化应激等。这不仅与中医理论相吻合，也说明了传统中药在现代医学中的应用潜力。

本研究通过综合运用多种研究方法，揭示了GEE在缺血性脑卒中治疗中的作用机制。其主要作用路径包括激活Nrf2信号通路，进而调控抗氧化和抗铁死亡相关基因的表达，减轻氧化应激和炎症反应。此外，GEE还通过激活PI3K/AKT通路，促进细胞存活和功能恢复。这些发现不仅有助于理解天麻的药理作用，也为开发新的脑卒中治疗方法提供了理论依据。

在临床应用方面，目前缺血性脑卒中的治疗手段仍以重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）为主，但其使用存在一定的局限性，如出血转化的风险和治疗时间窗的限制。因此，寻找安全有效的替代或辅助治疗方法成为研究的重点。本研究显示，GEE在体内外实验中均表现出良好的神经保护作用，且其作用机制具有明确的分子基础。这表明，GEE可能成为一种具有前景的天然药物，用于改善缺血性脑卒中的预后。

此外，研究还强调了网络药理学在中药研究中的重要性。传统中药通常含有多种活性成分，这些成分可能通过不同的靶点和通路发挥作用。网络药理学方法能够系统分析这些成分之间的相互作用，以及它们与疾病相关靶点的连接关系，从而揭示中药的整体作用机制。这种方法不仅有助于理解中药的复杂性，也为中药的现代化研究提供了新的工具。

综上所述，本研究通过多角度、多层次的分析，揭示了GEE在缺血性脑卒中治疗中的潜在作用。其作用机制主要涉及抗氧化、抗炎和抗铁死亡等多重途径，且这些作用与Nrf2和PI3K/AKT信号通路的激活密切相关。这些发现不仅丰富了对天麻药理作用的认识，也为进一步探索其在神经保护中的应用提供了理论支持。未来的研究可以进一步探讨GEE在不同缺血模型中的作用，以及其在临床治疗中的可行性，从而为缺血性脑卒中的防治提供新的思路和方法。