芝麻通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡（Ferroptosis），从而促进大鼠皮肤瓣的存活

《Journal of Ethnopharmacology》：Sesamin Promotes the Survival of Skin Flaps in Rats by Inhibiting Ferroptosis through the Nrf2/SLC7A11/GPX4 Signaling Pathway

皮肤移植术后远端坏死问题通过Sesamin调控Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制铁依赖性细胞死亡、改善微循环和氧化应激水平得以改善。摘要分隔符：

　　在现代整形外科领域，皮瓣移植技术被广泛应用于修复复杂的皮肤和软组织缺损。特别是随机皮瓣，因其独特的血供模式，基于皮肤区域广泛分布的血管网络，而非单一主要血管蒂，因此在临床中被频繁使用。然而，尽管这一技术具有显著优势，其仍然面临着术后远端组织坏死的风险，这成为提升皮瓣存活率的重要临床目标。近年来，研究者们不断探索能够改善皮瓣存活率的策略，其中，天然药物成分因其多靶点、低副作用的特性，引起了广泛关注。

在众多天然药物成分中，木麻黄素（Sesamin）因其促进血液循环和补益精血的功效，被传统中医广泛应用于治疗慢性伤口和非愈合性溃疡。此外，现代研究表明，木麻黄素具有显著的抗氧化和铁调节能力，这使其在多种与氧化应激相关的疾病中展现出潜在的治疗价值，如心血管疾病、某些癌症和慢性炎症。尽管如此，其在皮瓣存活中的具体作用尚未被充分阐明。

本研究旨在系统评估木麻黄素对皮瓣存活的促进作用及其潜在的机制。通过构建一个包含54只大鼠的实验模型，研究者将动物随机分为低剂量（LS）、高剂量（HS）木麻黄素组和对照组。在术后第3天，研究团队对皮瓣组织进行了透射电镜分析，以观察线粒体超微结构的变化，并通过Western blot技术检测与铁死亡相关的蛋白表达情况。术后第7天，评估了皮瓣存活率和血流灌注情况。此外，采用苏木精-伊红（H&E）染色进行组织病理学分析，利用商业试剂盒检测超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量，以评估氧化应激水平。同时，通过免疫荧光技术检测血管内皮生长因子（VEGF）和炎症因子的表达水平。为了进一步验证木麻黄素对铁死亡的抑制作用，研究者还建立了体外缺氧-复氧（OGD/R）模型，使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行实验，并在实验中引入Nrf2抑制剂（ML385）和铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）作为对照，以明确木麻黄素的作用机制。

研究结果显示，木麻黄素的治疗显著提高了皮瓣的存活率，并与血管生成的增强和组织病理学损伤的减轻密切相关。同时，木麻黄素有效缓解了炎症反应，表现为促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）水平的下降。此外，其还显著降低了氧化应激水平，表现为SOD活性的升高和MDA含量的减少。这些结果表明，木麻黄素不仅能够改善皮瓣的血供状况，还能通过多种机制保护组织免受氧化损伤和炎症反应的侵害。

从机制层面来看，木麻黄素对铁死亡的抑制作用主要通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路实现。Nrf2作为一种关键的转录因子，能够调控SLC7A11的表达，从而增强细胞对胱氨酸的摄取并促进谷胱甘肽（GSH）的合成。GPX4则作为该通路中的核心酶，能够利用GSH特异性地还原脂质过氧化物，维持细胞膜的稳定性，进而抑制铁死亡的发生。这一发现为理解木麻黄素在改善皮瓣存活中的作用提供了新的视角，并揭示了其通过调控氧化应激和炎症反应来保护组织的潜在机制。

进一步的生物信息学分析和网络药理学预测表明，木麻黄素可能通过多个靶点和信号通路发挥作用。通过整合多个数据库的信息，研究者识别出与木麻黄素相关的147个主要活性成分靶点，并筛选出与缺血再灌注损伤相关的2074个基因。两者的交集确定了85个可能的木麻黄素抗缺血再灌注损伤基因。KEGG通路富集分析显示，铁死亡、VEGF信号通路、TNF信号通路以及脂质代谢和动脉粥样硬化等通路在木麻黄素的作用中具有重要意义。GO功能富集分析则表明，木麻黄素主要通过调节细胞对氧化应激的反应、促进血管生成和抑制炎症等途径发挥作用。

在讨论部分，研究者指出，皮瓣移植手术涉及复杂的步骤，包括皮瓣设计、切割、移植和术后护理。术后皮瓣坏死是最常见的并发症之一，其主要原因是血供不足。血供不足不仅导致组织缺氧和营养缺乏，还会引发代谢废物的积累，最终导致细胞死亡或坏死。因此，提升皮瓣的存活率对于扩大其临床应用范围和改善患者的生活质量至关重要。研究表明，缺血再灌注过程中引发的微循环障碍、氧自由基的过量产生以及炎症反应的激活，是导致皮瓣坏死的关键因素。而这些过程又与铁死亡密切相关，因此，探索能够有效抑制铁死亡的药物成分，对于改善皮瓣存活率具有重要意义。

此外，研究者还强调了木麻黄素在抗氧化和抗炎方面的双重作用。通过激活Nrf2信号通路，木麻黄素不仅能够促进细胞内抗氧化系统的激活，还能通过调节炎症因子的表达，减轻炎症反应对组织的损害。这一作用机制与传统中医理论中“补益精血”和“活血化瘀”的理念相吻合，同时也为现代医学提供了新的研究思路。木麻黄素的多靶点作用使其在治疗缺血再灌注损伤方面具有独特的优势，这为其在临床中的应用奠定了基础。

本研究的结论表明，木麻黄素能够有效促进皮瓣的存活，其作用机制涉及多个方面，包括促进血管生成、减轻氧化应激和炎症反应，以及通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡。这些发现不仅拓展了木麻黄素在医学领域的应用前景，也为皮瓣移植手术的优化提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨木麻黄素在不同类型的皮瓣移植中的具体作用，以及其在人体中的安全性和有效性，以期为临床治疗提供更坚实的理论支持和实践指导。

在实验设计方面，研究者采用了严格的动物模型和多维度的评估方法，确保了研究结果的可靠性和科学性。通过对线粒体超微结构的观察，研究者能够直观地了解细胞在缺血再灌注损伤下的变化情况，而Western blot和免疫荧光技术则提供了分子层面的证据，证明了木麻黄素对相关蛋白表达的影响。体外实验的引入，使得研究者能够更深入地探索木麻黄素的作用机制，特别是在铁死亡调控方面的具体作用。此外，通过引入Nrf2抑制剂和铁死亡抑制剂作为对照，研究者能够明确木麻黄素的作用路径，从而验证其对Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路的激活效果。

本研究的创新之处在于，首次将木麻黄素与皮瓣存活率的改善联系起来，并通过系统的实验设计和多维度的分析，揭示了其作用的分子机制。这一发现不仅有助于深化对缺血再灌注损伤的理解，也为开发新型药物提供了理论依据。木麻黄素的天然来源和良好的生物相容性，使其在临床应用中具有较高的可行性。然而，其在人体中的应用仍需进一步研究，以确定其最佳剂量、作用时间以及可能的副作用。

在实际应用中，木麻黄素的使用可能需要结合其他治疗手段，以达到最佳的治疗效果。例如，在皮瓣移植手术中，除了使用木麻黄素外，还可以考虑改善手术技术、优化术后护理方案，以及结合其他抗氧化和抗炎药物，共同促进皮瓣的存活。此外，针对不同类型的皮瓣损伤，可能需要调整木麻黄素的使用方式和剂量，以适应不同的临床需求。

从临床意义来看，本研究的结果为皮瓣移植手术的术后管理提供了新的思路。木麻黄素作为一种天然药物成分，具有良好的安全性和耐受性，因此在术后药物治疗中可能具有较大的应用潜力。通过抑制铁死亡和减轻氧化应激，木麻黄素能够有效保护皮瓣组织，减少术后并发症的发生，提高手术成功率。此外，其对炎症反应的调节作用，也有助于改善患者的术后恢复过程，降低感染和炎症相关并发症的风险。

在药物开发和应用方面，木麻黄素的多靶点作用使其成为一种具有广泛应用前景的药物成分。未来的研究可以进一步探索其与其他药物的协同作用，以及其在不同疾病模型中的应用效果。此外，针对木麻黄素的药代动力学和药效学特性，可以开发更有效的给药方式，如局部应用、口服或静脉注射，以提高其在临床中的应用价值。

综上所述，本研究通过系统的实验设计和多维度的分析，揭示了木麻黄素在促进皮瓣存活中的重要作用及其潜在的分子机制。这些发现不仅拓展了木麻黄素在医学领域的应用前景，也为皮瓣移植手术的优化提供了新的理论依据和实践指导。未来的研究应进一步验证木麻黄素在人体中的应用效果，并探索其与其他治疗手段的结合方式，以期为临床治疗提供更全面的解决方案。