单克罗塔尔啉（Monocrotaline）高血压模型会导致雄性小鼠出现恶病质，但不会影响雌性小鼠

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：The Monocrotaline Model of Hypertension Leads to Cachexia in Male but Not Female Mice

本研究通过单克罗汀（MCT）模型探究性别对心脏肌病的影响，结果显示雄性小鼠体重下降更显著，脂肪组织（尤其是内脏和褐色脂肪）减少，炎症相关基因（如Tnfa）及代谢基因（如Zfp516、Ppargc1a）上调，而雌性小鼠上述变化不显著。骨骼肌横截面积在性别间无差异，但RNA测序显示MCT影响肌肉代谢通路。结论提示MCT诱导的心脏肌病存在性别依赖性，雄性更易出现脂肪消耗和炎症反应，需在模型中考虑性别因素。

　　本研究聚焦于探讨单次使用单硝酸甘油（MCT）对小鼠心脏萎缩及脂肪组织变化的影响，特别关注性别差异。MCT是一种来源于植物“Crotalaria spectabilis”的吡咯里西啶生物碱，它通过肝脏代谢转化为活性形式——单硝酸甘油吡咯（MCTP），进而对肺部血管造成损伤，引发肺动脉高压。这种模型在研究心力衰竭和肌肉萎缩方面被广泛使用，但其在不同性别小鼠中的具体作用机制仍不明确。因此，本研究通过对比雄性和雌性C57BL/6N小鼠，系统评估了MCT对身体质量、进食行为、排泄物输出以及运动耐力的影响，并进一步分析了组织病理学和基因表达的变化。

研究结果显示，雄性小鼠比雌性小鼠更容易受到MCT诱导的体重下降影响。尽管MCT对心脏或骨骼肌的总体质量没有显著影响，但在两种性别中均观察到肺部质量的增加，且雄性小鼠的心肌细胞体积显著增大。这表明MCT对心脏结构产生了一定的改变，但其对肌肉质量的影响则较为一致，未因性别而明显分化。此外，研究还发现MCT显著减少了雄性小鼠的胫骨前肌（TA）横截面积，但这种肌肉萎缩并未影响其运动耐力，这说明肌肉功能的维持可能与结构变化并不完全相关。

为了更深入地理解MCT对肌肉组织的影响，研究采用了RNA测序技术对胫骨前肌的基因表达变化进行了分析。结果表明，在MCT处理组中，尽管在雌性小鼠中未发现显著的基因表达差异，但当将雌性和雄性数据合并分析时，发现MCT对某些与线粒体功能、脂肪生成和DNA修复相关的基因通路产生了抑制作用，同时增强了与炎症相关的通路。这一结果揭示了MCT可能通过影响线粒体和脂肪组织代谢，间接导致肌肉萎缩。然而，这些基因表达的变化在雄性小鼠中更为显著，表明性别可能在MCT引起的生理变化中起着关键作用。

在脂肪组织方面，研究发现雄性小鼠的脂肪质量显著减少，尤其是腹股沟白色脂肪和背侧棕色脂肪。这种脂肪流失现象与性别差异密切相关，但并非由进食行为或肠道功能变化引起。在雄性小鼠中，某些与脂肪生成和代谢相关的基因如Tnfa、Ppargc1a和Zfp516的表达显著上调，这可能解释了雄性小鼠对MCT更敏感的机制。同时，研究还发现MCT对某些脂肪相关基因如Retn和Pnpl2a（即Atgl）的表达存在显著的性别交互效应，表明不同性别小鼠对MCT的反应可能涉及不同的分子机制。

本研究还通过免疫组织化学和组织病理学分析，评估了MCT对脂肪组织炎症和代谢重编程的影响。结果显示，MCT在雄性小鼠中显著上调了与炎症相关的基因如Tnfα，同时促进了脂肪组织向棕色脂肪的转化，这可能与线粒体功能的变化和代谢活动的增强有关。尽管UCP1（一种与棕色脂肪活性相关的蛋白）在MCT处理组中未见显著变化，但相关基因的表达上调可能反映了代谢状态的改变。此外，研究还发现MCT对雄性小鼠的脂肪组织具有更显著的效应，这可能与性别相关的代谢差异有关。

值得注意的是，本研究中未检测到MCT对肠道长度或排泄物输出的显著影响，这表明MCT引起的体重变化并非通过肠道功能障碍或营养摄入减少来实现。此外，虽然MCT对雄性小鼠的体重和脂肪质量有明显影响，但并未改变其整体进食行为，说明这种影响更可能是由脂肪组织本身的代谢变化所驱动。

在运动能力方面，研究发现MCT对雄性和雌性小鼠的运动表现没有显著影响。尽管雄性小鼠的肌肉横截面积减少，但其运动耐力（如跑动距离和时间）并未出现明显变化。这表明，尽管MCT可能影响肌肉结构，但并未显著削弱其功能，或者其影响可能更多体现在其他方面。

综上所述，本研究揭示了MCT在雄性和雌性小鼠中引起的生理和分子层面的性别差异。尽管MCT对肌肉质量的影响在两种性别中较为一致，但其对脂肪组织的影响则表现出明显的性别依赖性。雄性小鼠更容易受到MCT的影响，表现出脂肪组织的萎缩和炎症反应，而雌性小鼠则表现出更强的保护作用。这些发现为理解性别在心脏萎缩模型中的作用提供了新的视角，并提示未来的研究应更多关注性别差异，以更好地模拟人类疾病的复杂性。此外，研究也指出MCT作为心脏萎缩模型的局限性，尤其是在其代谢产物MCTP的检测方面，以及对非特异性效应的担忧。因此，未来可能需要结合其他更精确的模型来进一步研究心脏萎缩的机制。