他汀类药物的使用与肌肉功能和质量的逐渐下降有关，这一现象与他汀类药物的基因组学评分无关

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：Statin Use Is Associated With a Decline in Muscle Function and Mass Over Time, Irrespective of Statin Pharmacogenomic Score

降低胆固醇的药物他汀可能通过抑制胆固醇合成影响肌肉功能，但长期使用与肌肉质量下降的关系存在争议。基于英国生物银行数据，本研究纳入近30万参与者，发现持续他汀使用者握力及四肢 lean mass 年降幅分别达0.32kg和0.06kg，且无论基因评分如何，肌肉功能衰退轨迹均显著低于非使用者。药效基因组评分（PGS）仅影响横断面肌肉水平差异，不改变纵向衰减趋势。研究提示需加强长期用药者的肌肉监测，并探索饮食运动干预的潜在作用。

　　本研究围绕他汀类药物对肌肉功能和质量的影响展开，结合了英国生物银行（UK Biobank）的大量数据与药理基因组学（pharmacogenomics）的分析方法，旨在探讨他汀类药物的使用是否会影响肌肉功能和质量，并评估基因组学特征是否在这一过程中起到调节作用。他汀类药物是用于降低胆固醇、预防心血管疾病的常用药物，其主要作用机制是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而减少肝脏中胆固醇的合成，促进低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，进而提高LDL的清除效率。然而，尽管他汀类药物在心血管保护方面具有显著作用，其对骨骼肌的副作用却常常被忽视。研究发现，他汀类药物可能导致肌肉无力、肌病等不良反应，但关于其对肌肉功能和质量的长期影响仍存在争议。

在研究设计方面，研究人员利用了英国生物银行提供的大规模数据，涵盖了约50万名中老年人的基线数据和随访信息。这些数据包括社会人口学信息、生活方式、药物使用情况、身体测量以及基因数据。研究人员对数据进行了严格的筛选，排除了缺乏药物信息、使用其他降脂药物、存在精神疾病或神经肌肉疾病、基因数据缺失或质量控制失败的个体。最终，用于横断面分析的样本为297,977人，用于纵向分析的样本为35,557人。这种大规模的样本量使得研究结果具有较高的统计效力，有助于更准确地揭示他汀类药物与肌肉健康之间的关系。

研究的核心指标包括握力和四肢瘦体重（appendicular lean mass, ALM）。握力被广泛认为是肌肉功能的一个替代性指标，尤其适用于老年人群体。通过使用Jamar液压握力计，研究人员在基线和随访时测量了受试者的握力，并计算了左右手握力的总和。ALM则通过生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA）方法估算，作为肌肉质量的代理指标。研究发现，BIA方法与双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）在某些子样本中显示出高度相关性（r=0.96），这进一步支持了BIA方法在估算肌肉质量方面的可靠性。

在分析方法上，研究采用了线性回归模型来评估他汀类药物使用与肌肉功能及质量之间的横断面和纵向关系。为了减少混杂因素的影响，研究人员调整了包括年龄、性别、教育水平、社会经济地位、吸烟和饮酒状况、BMI、体力活动水平、饮食质量、抑郁、高血压、糖尿病、冠心病、肝病和肾病等变量。此外，为了验证结果的稳健性，研究还采用了多重插补（multiple imputation）和倾向评分匹配（propensity score matching）等方法，以确保统计分析的准确性。这些方法的应用使得研究结果能够更好地反映真实情况，而非因数据缺失或混杂因素而产生偏差。

研究结果显示，他汀类药物使用与较低的基线握力和ALM之间存在显著关联。在调整所有混杂变量后，他汀使用者的握力平均比非使用者低0.683 kg（95%置信区间：?0.888至?0.478），ALM平均低0.188 kg（95%置信区间：?0.220至?0.155）。这些结果表明，他汀类药物的使用可能对肌肉质量产生一定的负面影响。在纵向分析中，研究人员进一步发现，持续使用他汀的个体在10年随访期间，其握力和ALM下降速度显著高于从未使用者。具体而言，持续使用他汀的个体在10年后的握力下降幅度比从未使用者高出25%，而ALM下降幅度则达到73%。这一结果提示，长期使用他汀可能对肌肉功能和质量产生持续性的负面影响。

尽管研究结果表明他汀类药物的使用与肌肉功能和质量的下降存在关联，但研究人员还探讨了基因组学特征是否在这一过程中起到调节作用。为此，研究构建了一个药理基因组学评分（pharmacogenomic score, PGS），该评分整合了与他汀反应相关的多个基因变异。PGS基于全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）中发现的与他汀反应相关的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），涵盖了他汀代谢、LDL降低效果、肌病风险和肝酶升高等方面。研究发现，PGS在基线时显示出对握力和ALM的潜在调节作用，但并未显著影响随访期间的肌肉功能和质量下降速度。这表明，尽管某些基因变异可能在短期内影响他汀相关的肌肉症状，但长期的肌肉功能和质量下降似乎与基因变异无关，更多是由生活方式或其他生理机制所驱动。

在进一步的敏感性分析中，研究人员探讨了饮食质量和体力活动是否可能影响他汀类药物与肌肉功能变化之间的关系。结果显示，高饮食质量和高体力活动水平可能减缓他汀使用者在握力方面的下降速度，但对ALM的下降没有显著影响。这一发现提示，某些生活方式因素可能在一定程度上缓解他汀类药物对肌肉功能的负面影响，尤其是在握力方面。然而，对于ALM的下降，研究未发现类似的趋势，这可能与不同肌肉纤维类型对药物反应的差异有关。例如，快肌纤维（type II）可能对药物更为敏感，而慢肌纤维（type I）则可能在一定程度上保持肌肉耐力。因此，肌肉质量的下降可能更多地与快肌纤维的受损有关，而握力的下降则可能受到多种因素的共同影响。

此外，研究还指出，尽管他汀类药物的使用与肌肉功能和质量的下降相关，但其影响可能是复杂的，涉及多个生物学机制。例如，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，不仅减少了胆固醇的合成，还影响了与肌肉功能相关的代谢通路，如甲羟戊酸通路（mevalonate pathway）中的关键中间产物（如异戊烯基化合物和辅酶Q10）的减少。这些中间产物的缺乏可能导致蛋白质预酰化障碍、线粒体功能障碍以及蛋白质合成受阻，从而促进肌肉萎缩。同时，他汀类药物还可能通过增加细胞凋亡、干扰钙离子稳态以及引发肌毒性（如肌酸激酶升高）等方式，进一步损害肌肉健康。

值得注意的是，研究中发现的某些基因变异（如rs4256319、rs140854723和rs184787123）虽然与他汀相关肌病有较强关联，但并未显著改变肌肉功能和质量下降的轨迹。这表明，尽管某些基因变异可能在短期内影响他汀的副作用，但长期的肌肉功能和质量下降可能更多地由其他因素驱动，而非单一基因的作用。此外，研究还指出，某些基因变异（如SLCO1B1中的rs4149056）虽然与他汀相关肌病和肌病风险有关，但在随访期间并未显著改变肌肉功能和质量的下降趋势。这可能与研究中使用的PGS方法有关，即该方法整合了多个基因变异，从而掩盖了单个变异的影响。

研究的局限性主要包括以下几点。首先，他汀使用情况是基于自我报告和访谈确认的，缺乏对剂量和用药时长的详细记录，这可能导致分类误差，进而影响结果的准确性。其次，研究仅评估了握力和ALM，而未包括其他重要的肌肉质量指标，如步速（gait speed），这在评估老年人肌肉健康和脆弱性（frailty）时具有重要意义。第三，纵向分析可能受到“健康幸存者偏差”（healthy survivor bias）的影响，因为参加随访的个体通常更健康，且男性比例更高，这可能使长期的肌肉功能下降趋势被低估。最后，研究样本主要来自欧洲人群，因此结果可能无法完全推广到其他种族或人群。

研究结果对临床实践和未来研究具有重要意义。首先，它强调了在长期使用他汀的患者中，需要定期监测肌肉健康状况，以及时发现潜在的副作用并采取干预措施。其次，研究支持了通过健康饮食和规律运动来维护肌肉功能和质量，这不仅有助于缓解他汀对肌肉的负面影响，还可能增强其心血管保护作用。例如，尽管高强度运动可能增加他汀相关的肌肉症状，但适度运动似乎不会加重肌肉损伤，反而可能对肌肉健康产生积极影响。因此，对于长期使用他汀的患者，建议优先选择适度的运动方式，以降低肌肉功能下降的风险。

此外，研究还指出，肌肉功能和质量的下降是老年脆弱性（frailty）的重要组成部分。脆弱性是一种多维度的综合征，包括意外体重减轻、肌肉无力、体力差、行动迟缓和活动量低等特征。满足三个或以上标准可定义为脆弱性，而一个或两个则表示“前脆弱”状态。研究中关注的握力是脆弱性评估中的关键指标之一，因此未来的研究可以进一步探讨他汀使用与脆弱性风险之间的关系，以更好地指导临床决策。

总体而言，本研究为他汀类药物对肌肉功能和质量的长期影响提供了重要的证据，并强调了基因组学和生活方式在这一过程中的潜在作用。研究结果不仅有助于加深对他汀药物副作用的理解，还为优化他汀治疗策略提供了新的思路。未来的研究应进一步探讨不同饮食模式和运动类型对他汀使用者肌肉健康的影响，以促进老年群体的整体健康，并支持心血管疾病的预防。同时，对于基因组学特征在肌肉功能变化中的作用，仍需进一步验证，以明确其在个体化治疗中的应用潜力。