脂质体在抑制前列腺癌侵袭性和靶向癌相关成纤维细胞方面的组合治疗效果

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Combinatorial therapeutic effect of liposomes in inhibiting prostate cancer aggressiveness and targeting cancer-associated fibroblast

前列腺癌联合治疗策略：pH响应脂体递送多西他赛抑制癌细胞增殖，反FAP抗体修饰脂体负载白藜芦醇逆转癌相关成纤维细胞表型。脂体粒径均低于200 nm，包封率分别为40.40%和80.70%。实验证实联合治疗可显著降低α-SMA、FAP、IL-6及MMP-2表达，抑制PC3细胞侵袭，为实体瘤治疗提供新范式。

　　本研究由泰国国家纳米技术中心（NANOTEC）和泰国国家科技发展局（NSTDA）联合开展，研究团队包括Natsorn Watcharadulyarat、Paweena Dana、Prattana Tanyapanyachon、Saksorn Klibaim、Anukul Taweechaipaisankul、Onuma Phoraksa、Walailuk Chonniyom、Wallaya Phongphaew、Iyarath Putchong和Nattika Saengkrit等成员。该研究聚焦于前列腺癌的治疗策略，提出了一种创新的联合药物递送系统，旨在调控肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞（CAFs）并有效抑制前列腺癌的发展。

前列腺癌是男性中第二常见的癌症，同时也是第五大死亡原因。在临床研究中，前列腺癌的新发病例数和死亡人数持续上升，尤其是在晚期阶段，癌细胞可能扩散至淋巴结和骨骼等部位，显著影响患者的生存率。肿瘤微环境（TME）在癌症的发展过程中扮演着关键角色，其中CAFs是TME中最丰富的间质细胞。CAFs通过分泌可溶性因子、重塑细胞外基质（ECM）以及促进肿瘤细胞的增殖和转移，对癌症的侵袭性有重要影响。因此，针对CAFs的调控和转化成为癌症治疗的一个新方向。

然而，传统治疗手段往往缺乏针对性，导致治疗效果有限。本研究提出了一种新的药物递送系统，结合了两种不同的脂质体。其中一种是pH响应型脂质体，用于装载紫杉醇（Docetaxel，DTX），以抑制癌细胞的生长；另一种则是通过表面修饰的脂质体，用于装载白藜芦醇（Resveratrol，Res）并结合抗FAP抗体，从而特异性靶向CAFs并将其转化为正常成纤维细胞。这种联合策略不仅提高了药物的靶向性和治疗效率，还有效降低了药物的副作用，为癌症治疗提供了一种新的可能性。

紫杉醇是一种常用的化疗药物，广泛用于治疗晚期前列腺癌。它通过抑制微管蛋白的聚合，阻止细胞分裂，从而诱导癌细胞死亡。然而，紫杉醇在临床应用中面临一些挑战，如水溶性差和不良反应多，例如中性粒细胞减少性败血症和过敏反应。这些问题限制了其在治疗中的广泛应用。因此，开发一种能够提高紫杉醇水溶性并减少其副作用的药物递送系统显得尤为重要。

白藜芦醇是一种天然存在的植物化合物，具有多种药理活性。它在多种癌症中显示出抗癌潜力，包括前列腺癌。研究表明，白藜芦醇可以通过多种机制抑制癌症的发展，例如靶向雄激素受体、调节肿瘤微环境以及抑制上皮-间质转化（EMT）。此外，低浓度的白藜芦醇能够有效防止正常成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，这表明它在调控CAFs方面具有重要价值。然而，白藜芦醇在临床应用中也存在一些问题，如生物利用度低和化学稳定性差，主要原因是其水溶性差和在血液中的半衰期较短。因此，开发一种能够提高白藜芦醇稳定性和靶向性的药物递送系统是当前研究的重点。

脂质体作为一种纳米药物递送系统，具有良好的生物相容性、可降解性和非免疫原性，能够有效提高药物的靶向性和治疗效果。在本研究中，研究人员采用脂质体作为载体，将紫杉醇和白藜芦醇分别装载其中，并通过不同的表面修饰策略提高其靶向性。其中，pH响应型脂质体能够在肿瘤微环境中实现可控释放，从而提高药物在肿瘤部位的浓度，减少对正常组织的毒性。而结合抗FAP抗体的脂质体则能够特异性识别CAFs，从而减少其对肿瘤的促进作用。

研究结果显示，这两种脂质体在体外实验中表现出良好的性能。pH响应型脂质体（pSLip/DTX）的粒径小于200纳米，具有均一性和良好的球形结构。其紫杉醇的包封效率为40.40 ± 6.70%，能够有效提高药物的递送效率。同时，体外释放实验表明，pSLip/DTX在酸性环境下能够实现快速释放，而其他脂质体则表现出持续释放的特性。这种特性使得药物能够在肿瘤微环境中实现更有效的释放，提高治疗效果。

在体外细胞毒性实验中，研究人员评估了这两种脂质体对前列腺癌细胞和成纤维细胞的影响。结果表明，pSLip/DTX对前列腺癌细胞（如PC3细胞）表现出更高的毒性，同时还能有效抑制细胞的侵袭性。而Lip/Res/anti-FAP则能够提高对成纤维细胞的摄取能力，并通过降低α-SMA、FAP、IL-6和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，促进CAFs向正常成纤维细胞的转化。这种转化不仅减少了CAFs对肿瘤的促进作用，还可能有助于改善肿瘤微环境，从而降低癌症的侵袭性。

研究还发现，通过联合使用这两种脂质体，能够实现对前列腺癌的双重作用。一方面，pSLip/DTX能够直接抑制癌细胞的生长和侵袭，另一方面，Lip/Res/anti-FAP能够调控CAFs的活性，使其恢复为正常成纤维细胞，从而减少对肿瘤的促进作用。这种联合策略不仅提高了治疗效果，还可能减少药物的副作用，为癌症治疗提供了一种新的思路。

此外，研究还探讨了这种联合药物递送系统的应用前景。随着癌症治疗的不断发展，传统的单一药物治疗策略已难以满足复杂肿瘤微环境的需求。因此，开发一种能够同时靶向癌细胞和CAFs的联合药物递送系统显得尤为重要。这种系统不仅可以提高药物的靶向性和治疗效果，还能够减少药物的副作用，提高患者的生存率和生活质量。

本研究的成果表明，这种新型药物递送系统在前列腺癌治疗中具有良好的应用前景。通过结合pH响应型脂质体和抗FAP抗体修饰的脂质体，研究人员成功开发出一种能够同时抑制癌细胞生长和调控CAFs活性的治疗策略。这种策略不仅提高了药物的靶向性和治疗效果，还可能减少药物的副作用，提高患者的生存率。因此，这种药物递送系统有望成为未来癌症治疗的重要平台策略，特别是在实体瘤的治疗中。

在研究过程中，研究人员采用了多种方法来评估药物递送系统的性能。首先，通过体外释放实验，研究人员验证了pH响应型脂质体在酸性环境下的释放特性，以及普通脂质体的持续释放能力。其次，通过体外细胞毒性实验，研究人员评估了这两种脂质体对前列腺癌细胞和成纤维细胞的影响。结果显示，pSLip/DTX对前列腺癌细胞表现出更高的毒性，而Lip/Res/anti-FAP则能够有效促进CAFs向正常成纤维细胞的转化。此外，研究人员还通过细胞摄取实验验证了这两种脂质体的靶向性，结果显示，Lip/Res/anti-FAP能够显著提高对成纤维细胞的摄取能力。

研究还探讨了这种联合药物递送系统在实际应用中的潜力。通过实验数据，研究人员发现，这种系统能够有效提高药物在肿瘤部位的浓度，减少对正常组织的毒性。同时，这种系统还能够降低药物的副作用，提高患者的耐受性。因此，这种药物递送系统不仅具有良好的治疗效果，还可能成为未来癌症治疗的重要工具。

此外，研究人员还讨论了这种药物递送系统在其他癌症中的应用前景。由于CAFs在多种癌症中都扮演着重要角色，因此这种策略可能适用于其他类型的实体瘤。通过结合pH响应型脂质体和抗FAP抗体修饰的脂质体，研究人员成功开发出一种能够同时靶向癌细胞和CAFs的治疗策略。这种策略不仅提高了治疗效果，还可能减少药物的副作用，提高患者的生存率。

综上所述，本研究提出了一种创新的联合药物递送系统，结合了pH响应型脂质体和抗FAP抗体修饰的脂质体，用于治疗前列腺癌。该系统不仅提高了药物的靶向性和治疗效果，还可能减少药物的副作用，提高患者的生存率。因此，这种药物递送系统有望成为未来癌症治疗的重要平台策略，特别是在实体瘤的治疗中。