综述：将其涂抹在皮肤后会发生什么？蒸发性转变以及外用产品中关键质量属性的变化

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：What happens after you apply it to the skin? Evaporative metamorphosis and the transformation of critical quality attributes in topical products

本文系统探讨外用制剂应用后发生的蒸发性形态变化及其对关键质量属性的影响，分析环境因素、溶剂系统和剂量如何改变药物浓度、pH、粘度等参数，进而影响透皮吸收，强调动态过程研究对开发高效稳定外用制剂的重要性。

　　在皮肤病学领域，局部药物制剂的使用一直是重要的治疗手段。然而，这些制剂在应用过程中会经历一系列显著的组成、物理化学和微观结构的变化，这种现象被称为“蒸发性转变”（evaporative metamorphosis）。这些变化对制剂的关键质量属性（CQAs）产生了深远的影响，包括药物浓度、pH值、粘度、界面特性、相分布、附着性、胶体颗粒大小、颗粒大小以及固态行为等。这些属性的变化进一步影响了药物在皮肤中的渗透过程，从而决定了药物的生物利用度和治疗效果。因此，理解这些动态变化对于开发稳定、有效的局部药物制剂至关重要。

局部药物制剂的复杂性在于其在应用过程中与生物屏障之间的相互作用。这些制剂不仅需要具备良好的物理化学特性，如适当的组成、颗粒大小和粘度，还必须能够适应皮肤表面的环境变化，以确保药物的有效释放和吸收。在临床应用中，制剂通常以有限剂量施用，且多数情况下是在非封闭条件下进行。这种应用方式导致制剂在使用过程中经历了显著的蒸发性转变，从而改变了其关键质量属性。例如，当药物乳膏或凝胶涂抹在皮肤上时，挥发性成分会逐渐蒸发，使药物浓度增加，同时可能改变制剂的pH值和粘度。这种变化可能影响药物的渗透速率和程度，从而影响其在体内的生物利用。

蒸发性转变不仅影响药物的释放和吸收，还对制剂的稳定性、附着性和局部作用产生影响。在制剂干燥的过程中，胶体颗粒的大小和分布可能会发生变化，从而影响药物的分散性和渗透性。此外，制剂的相分布也可能发生变化，这可能影响药物在皮肤中的分布和代谢。例如，某些药物在制剂干燥后可能形成不同的相态，从而影响其在皮肤中的渗透速率和程度。因此，理解这些动态变化对于优化制剂的设计和提高其治疗效果具有重要意义。

在局部药物制剂的设计和监管评估中，传统上主要关注的是制剂的初始物理化学特性，如组成、颗粒大小和粘度等。然而，制剂在应用过程中经历的蒸发性转变往往被忽视。这些变化可能影响制剂与皮肤的相互作用，改变药物的热力学活性，从而影响其渗透行为和生物利用。因此，仅基于静态质量属性进行制剂评估可能无法准确预测其在体内的行为。例如，某些药物在制剂干燥后可能形成超饱和状态，从而提高其在皮肤中的渗透速率。然而，这种超饱和状态可能在某些情况下导致药物沉淀，从而降低其生物利用。

蒸发性转变对药物的释放和吸收具有重要的临床意义。这些变化可能影响药物的渗透速率和程度，从而影响其治疗效果。例如，某些药物在制剂干燥后可能形成不同的相态，从而影响其在皮肤中的分布和代谢。此外，制剂的附着性和稳定性也可能受到影响，这可能影响药物在皮肤中的停留时间和释放速率。因此，理解这些动态变化对于优化制剂的设计和提高其治疗效果具有重要意义。

在实际应用中，局部药物制剂的剂量和使用方式因产品类型、应用部位、治疗条件和患者指导而异。例如，某些药物乳膏的推荐剂量为每平方厘米10-20毫克，而其他药物如EMLA?乳膏的推荐剂量则会随着年龄的不同而有所变化。这些不同的剂量水平和使用方式可能导致制剂在应用过程中经历不同的蒸发性转变，从而影响其关键质量属性和治疗效果。因此，仅基于静态质量属性进行制剂评估可能无法准确预测其在体内的行为。

此外，蒸发性转变对制剂的稳定性、附着性和局部作用产生影响。在制剂干燥的过程中，胶体颗粒的大小和分布可能会发生变化，从而影响药物的分散性和渗透性。例如，某些药物在制剂干燥后可能形成不同的相态，从而影响其在皮肤中的分布和代谢。因此，理解这些动态变化对于优化制剂的设计和提高其治疗效果具有重要意义。

在局部药物制剂的设计过程中，需要综合考虑多种因素，包括制剂的组成、溶剂系统、环境条件以及皮肤表面的物理化学特性。例如，某些制剂使用单一溶剂系统，如乙醇或水，这些溶剂在常温下的蒸发速率较高，可能影响制剂的稳定性。而使用二元或三元溶剂系统的制剂，如水-丙二醇或乙醇-水混合物，可以通过调节溶剂的蒸发速率和渗透性来优化制剂的性能。因此，选择合适的溶剂系统对于控制制剂的蒸发性转变和提高其治疗效果至关重要。

环境因素在制剂干燥过程中也起到了重要作用。例如，温度、相对湿度、气流、封闭条件和皮肤生理状态等因素都会影响溶剂的蒸发速率和制剂的稳定性。这些因素可能导致制剂在应用过程中经历不同的蒸发性转变，从而影响其关键质量属性和治疗效果。因此，优化制剂的环境条件对于提高其治疗效果和稳定性具有重要意义。

在局部药物制剂的应用过程中，皮肤表面的流体力学特性也对制剂的性能产生了影响。例如，皮肤表面的微环境并不是静态的，而是由内源性和外源性因素共同塑造的。这种动态变化可能影响药物的渗透速率和程度，从而影响其治疗效果。因此，理解皮肤表面的流体力学特性对于优化制剂的设计和提高其治疗效果具有重要意义。

蒸发性转变对药物的释放和吸收具有重要的临床和监管意义。这些变化可能影响药物的渗透速率和程度，从而影响其治疗效果。例如，某些药物在制剂干燥后可能形成不同的相态，从而影响其在皮肤中的分布和代谢。此外，制剂的附着性和稳定性也可能受到影响，这可能影响药物在皮肤中的停留时间和释放速率。因此，理解这些动态变化对于优化制剂的设计和提高其治疗效果具有重要意义。

在局部药物制剂的设计过程中，需要采取多种策略来促进有益的转变，同时避免不利的事件。例如，可以通过控制制剂的蒸发速率来实现短暂的超饱和状态，从而提高药物的渗透速率。此外，可以通过调节制剂的粘度和相分布来实现持续的湿润状态，从而促进药物的渗透。同时，可以通过优化制剂的组成和结构来实现稳定的微观结构转变，从而提高药物的稳定性。因此，选择合适的策略对于优化制剂的性能和提高其治疗效果具有重要意义。

总之，蒸发性转变是局部药物制剂在应用过程中经历的重要变化，这些变化对药物的释放、吸收和治疗效果产生了深远的影响。因此，理解这些动态变化对于开发稳定、有效的局部药物制剂至关重要。未来的研究应进一步探讨这些变化的机制，并开发新的策略来优化制剂的性能和提高其治疗效果。