通过Box-Behnken设计优化的Rupestonic酸衍生物纳米结构脂质载体的特性研究、体外释放行为及药代动力学分析

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Characterization, in vitro release, and pharmacokinetics of rupestonic acid derivative nanostructured lipid carriers optimized by Box-Behnken design

鲁佩托酸衍生物CAM106通过纳米结构脂质载体（NLCs）提高口服生物利用度，采用有机溶剂蒸发法结合响应面法优化，得体系包封率98.36%、载药量6.05%、粒径165.4 nm，TEM显示球形形态，体外释放和体内药代动力学验证其有效性。

　　

辛凡|辛旺|韩书燕|马莉|赵江宇|哈吉·阿克贝尔·艾莎|吴涛

中国科学院新疆物理化学技术研究所新疆本土药用植物资源利用国家重点实验室，乌鲁木齐830011，中国

摘要

本研究旨在通过开发纳米结构脂质载体（NLCs）作为递送系统，提高rupestonic酸衍生物CAM106的口服生物利用度。CAM106-NLCs采用有机溶剂蒸发法制备，并通过Box-Behnken响应面设计进行配方优化。优化后的CAM106-NLCs包封效率为98.36 ± 0.05%，载药量为6.05 ± 0.04%，平均粒径为165.4 ± 9.87 nm，透射电子显微镜（TEM）显示其具有球形形态。在4°C储存条件下，优化后的CAM106-NLCs表现出优异的短期稳定性。体外释放研究表明，与游离CAM106相比，CAM106-NLCs的释放曲线有所改善。此外，大鼠体内的药代动力学研究表明，CAM106-NLCs使CAM106的相对口服生物利用度提高了约2.11倍，这凸显了其在改善口服递送方面的潜力。

部分内容摘录

引言

Artemisia rupestris L.是一种原产于新疆的传统药用植物，在维吾尔医学中主要用于清热解毒。¹其制剂产品“复方Artemisia Rupestris颗粒”已获临床批准使用，对治疗病毒性感冒和咽喉痛具有显著疗效。Artemisia rupestris L.中提取的倍半萜化合物rupestonic酸（化学结构见图1）²占植物总成分的1%。

材料

CAM106（99.4%）由中国科学院新疆物理化学技术研究所（乌鲁木齐）合成。Rupestonic酸（99.2%，IS）同样由中国科学院新疆物理化学技术研究所（乌鲁木齐）分离得到。

甘油单硬脂酸酯（GMS）、油酸（OA）、Poloxamer 188(F68)、Tween 80、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥酸盐（TPGS）、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚乙二醇2000（PEG₂₀₀₀）和乙氧基化物质

采用HPLC方法测定CAM106的含量

CAM106的含量通过HPLC（UltiMate 3000 HPLC系统，Thermo Scientific，美国）进行测定。色谱柱为Thermo Scientific Syncronis C18柱（97105-254630）（250 mm × 4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液（5-100%）；流速为1.0 mL/min；柱温为30°C；检测波长为254 nm；进样量为20 μL。

CAM106-NLCs的制备

图2展示了CAM106-NLCs制备过程的示意图

CAM106-NLCs的制备

初步筛选后发现，固液脂质比例、CAM106的用量以及乳化剂含量是影响CAM106-NLCs粒径、包封率和载药量的主要因素。不同固液脂质比例的结果见表S1。最终选择了1:8的固液脂质比例进行进一步优化。不同乳化剂在1% w/v浓度下的效果见表S3。F68显示出最小的粒径和最高的包封效率。

结论

本研究通过Box-Behnken响应面方法成功制备并优化了CAM106-NLCs，以提高其口服生物利用度。优化后的CAM106-NLCs平均粒径为165.4 ± 9.87 nm，具有较高的包封率和载药能力。TEM观察结果显示其呈球形形态；FTIR、XRD和DSC分析表明CAM106以非晶态分散在脂质基质中，这有助于提高其生物利用度。

作者声明

X.F.和T.W.主要负责数据分析并撰写了手稿初稿。T.W.和H.A.A.设计了实验方案。T.W.和J.Z.负责语言润色。X.F.、X.W.、S.H.和L.M.进行了大鼠体内的药代动力学研究。X.F.和J.Z.完成了UHPLC-MS/MS分析。所有作者均对手稿进行了审阅。

资助

本研究得到了新疆维吾尔自治区自然科学基金（项目编号：2024D01E33）和天山人才培训计划（项目编号：2022TSYCCX0025）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。