地丹青脑汤通过抑制NF-κB/NLRP3通路，缓解由母体免疫激活诱导的大鼠模型中类似精神分裂症的症状

《Journal of Traditional Chinese Medical Sciences》：Ditan Qingnao Decoction alleviates schizophrenia-like symptoms in a maternal immune activation-induced rat model via NF-κB/NLRP3 pathway inhibition

中药复方Ditan Qingnao Decoction（DTQND）通过抑制NF-κB/NLRP3通路改善MIA诱导大鼠精神分裂症样症状及认知功能。研究显示DTQND可增加自发活动，降低焦虑，改善空间记忆和工作记忆，抑制血清IL-1β和IL-18水平，并减少海马区p-p65、p-IκB-α及NLRP3表达，同时抑制小胶质细胞活化标志CD68。

　　### 解读：Ditan Qingnao Decoction（丹田清脑汤）在减轻母体免疫激活诱导的类精神分裂症症状中的作用

精神分裂症是一种复杂且严重的精神疾病，其特征包括极端的异质性和病因尚不明确。该疾病不仅影响患者的心理状态，还与一系列认知功能障碍和行为异常相关。精神分裂症的治疗通常以缓解阳性症状（如幻觉和妄想）为目标，但现有的抗精神病药物往往对阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）和认知障碍的效果有限，且常伴随明显的副作用，如体重增加和锥体外系反应。因此，寻找新的治疗策略，特别是那些能够同时改善多种症状并减少副作用的替代疗法，成为当前研究的重要方向。

在这一背景下，Ditan Qingnao Decoction（丹田清脑汤，简称DTQND）作为一种传统中药方剂，引起了广泛关注。DTQND由多种中药材组成，其中包括刺五加、巴戟天、石膏、淫羊藿、曲蕊草、石菖蒲、鸡内金、川贝母和莲子心等。这些成分在中医理论中被认为具有调节神经系统、改善认知功能和缓解情绪障碍的作用。在一项临床试验中，DTQND显示出比安慰剂更显著的改善效果，特别是在精神分裂症的阳性与阴性症状评分以及血清炎症因子水平方面。这些初步结果提示，DTQND可能通过免疫和炎症途径发挥治疗作用，为精神分裂症的治疗提供了新的可能性。

为了进一步验证DTQND的疗效及其潜在的分子机制，研究人员采用了一种基于母体免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）诱导的类精神分裂症大鼠模型进行实验。MIA模型通过在怀孕大鼠的妊娠第9天注射聚肌苷酸聚胞苷酸（Poly I:C）来模拟母体免疫系统的异常激活，这种激活被认为与精神分裂症的发生和发展密切相关。在MIA模型中，雄性后代常表现出类似于精神分裂症的阴性症状和认知功能障碍，这使得该模型成为研究精神分裂症机制和治疗策略的理想工具。

在本研究中，研究人员首先对DTQND的成分进行了系统的分析，采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）技术，鉴定出多种活性成分，包括甜菜碱、β-儿茶素和异黄酮等。这些成分的鉴定为后续研究其对炎症通路的影响奠定了基础。接下来，研究人员将雄性后代分为四个组：对照组、模型组、DTQND治疗组和利培酮（Risperidone, RIS）治疗组。所有组别均接受了为期4周的治疗，以评估其对行为和神经炎症的影响。

通过一系列行为测试，研究人员评估了DTQND对MIA大鼠模型的疗效。这些测试包括开放场测试（OFT）、Y迷宫测试、预脉冲抑制（PPI）测试和蔗糖偏好测试（SPT）。开放场测试主要用于评估动物的自发活动水平和焦虑行为，结果显示DTQND显著增强了大鼠的活动性，减少了焦虑行为，这表明该方剂可能有助于改善与精神分裂症相关的阴性症状。Y迷宫测试则用于评估空间工作记忆，结果显示DTQND显著提高了大鼠探索新臂的时间，表明其对认知功能的改善作用。预脉冲抑制测试则用于评估感觉门控功能，这是精神分裂症患者常见的缺陷之一，DTQND的治疗显著改善了这一指标，显示出其在缓解感觉门控障碍方面的潜力。最后，蔗糖偏好测试用于评估抑郁样行为，结果显示DTQND并未显著影响大鼠对蔗糖水的偏好，这表明MIA模型可能并未诱发内在的快感缺失（anhedonia）。

除了行为测试，研究人员还通过酶联免疫吸附测定（ELISA）分析了血清中的炎症因子水平，包括白细胞介素（IL）-1β、IL-18、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。结果显示，与对照组相比，模型组大鼠的IL-1β和IL-18水平显著升高，而DTQND和利培酮的治疗均显著降低了这些炎症因子的水平，表明DTQND具有显著的抗炎作用。然而，IL-6和TNF-α的水平在各组之间未见显著差异，这提示DTQND可能主要通过调节IL-1β和IL-18来发挥抗炎作用。

进一步的Western blot分析显示，DTQND显著抑制了海马组织中NF-κB p65、p-p65和NLRP3的表达，而这些蛋白是NF-κB/NLRP3炎症通路的关键成分。NF-κB是一种重要的转录因子，其激活会导致多种炎症因子的表达增加，从而引发神经炎症。NLRP3则是一种与炎症反应密切相关的蛋白，其激活会导致IL-1β和IL-18的成熟和释放，进一步加剧神经炎症。此外，DTQND还显著降低了CD68的表达，而CD68是小胶质细胞激活的标志物之一，表明该方剂可能通过抑制小胶质细胞的激活来减轻神经炎症。

研究还发现，利培酮在降低NLRP3表达方面具有显著效果，这与其已知的抗炎特性一致。然而，DTQND在多个指标上均显示出优于利培酮的治疗效果，特别是在改善行为表现和抑制炎症因子方面。这些结果不仅支持DTQND在治疗精神分裂症方面的潜力，还提示其可能通过多种机制发挥作用，而不仅仅是单一的抗炎作用。

此外，研究人员还探讨了DTQND的成分如何影响这些炎症通路。例如，淫羊藿中的黄酮类化合物（如异黄酮）已被证实具有调节免疫功能和抑制炎症的作用。这些成分可能通过影响NF-κB的磷酸化和激活，进而抑制NLRP3的表达和激活。同时，石菖蒲中的β-肉桂醛已被证明能够减少促炎细胞因子的释放，从而减轻神经炎症。这些研究结果为DTQND的抗炎机制提供了可能的解释。

尽管本研究取得了显著的成果，但仍存在一些局限性。首先，模型中未检测到内在的快感缺失，这可能是由于MIA模型的局限性所致。未来的研究需要开发更全面的模型，以评估DTQND对精神分裂症相关抑郁症状的效果。其次，本研究仅使用了一个剂量，基于人类临床剂量，但并未探讨剂量-效应关系，这可能影响其临床应用的广泛性。因此，未来的研究应包括不同剂量的测试，以确定最佳治疗窗口。第三，4周的干预期仅反映了短期疗效和安全性，长期研究将有助于评估其对症状复发的影响。最后，虽然HPLC-MS/MS技术成功鉴定了DTQND的成分，但具体的活性成分及其对目标通路的作用机制尚未完全明确，因此需要进一步的实验来验证这些成分的贡献。

综上所述，本研究通过MIA大鼠模型，验证了DTQND在改善精神分裂症样行为和认知功能方面的潜力。DTQND通过抑制NF-κB/NLRP3通路，减轻神经炎症和小胶质细胞的激活，从而发挥其治疗作用。这些发现不仅为DTQND在精神分裂症治疗中的应用提供了科学依据，也为开发新的抗炎治疗策略提供了新的思路。未来的研究应进一步探索其具体的活性成分、剂量效应关系以及长期疗效，以推动其在临床中的应用。