Entrectinib在亚洲ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性分析更新

《Lung Cancer》：Entrectinib in Asian patients with ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer: updated efficacy and safety analysis

本研究分析了entrectinib在亚洲ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，结果显示客观缓解率68.7%，颅内缓解率34.8%，且未出现新的安全信号。

　　肺癌是全球最常见的癌症之一，2022年新诊断病例约为250万例，同时也是癌症死亡的主要原因，每年导致约180万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的大约80%，是肺癌的主要亚型。在NSCLC中，ROS1基因重排是一种重要的致癌驱动因素，约占所有NSCLC患者的2%。然而，在亚洲人群中，ROS1重排的发生率略高，接近3%。这种基因异常在某些特定的患者亚群中更为常见，例如年轻患者、女性、从未吸烟者以及患有腺癌和III-IV期疾病的患者。ROS1重排的常见融合伴侣包括CD74、ezrin、syndecan 4和tropomyosin 3。值得注意的是，近40%的未接受过治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者会出现中枢神经系统（CNS）疾病，这凸显了在治疗过程中，CNS转移是一个重要的临床问题。

ROS1阳性NSCLC患者的治疗面临诸多挑战，主要原因是部分现有药物难以穿透血脑屏障，导致对CNS转移的控制效果有限。同时，CNS转移往往伴随着较差的预后和较高的疾病负担。此外，由于CNS转移的患者通常被排除在临床试验之外，因此针对这些患者的有效性数据较为有限。因此，迫切需要更多的临床证据来指导治疗决策，尤其是在这些患者群体中。

在这一背景下，entrectinib作为一种高效的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其在中枢神经系统中的活性而受到关注。该药物已被批准用于治疗ROS1阳性NSCLC以及NTRK阳性实体瘤的成人和儿童患者，涵盖全球多个地区，包括亚洲、美国和欧洲国家。在针对ROS1阳性NSCLC患者的临床试验中，entrectinib展现了良好的临床效果，无论患者是否伴有CNS转移，都取得了有意义且持久的反应。这些数据不仅为ROS1阳性NSCLC的治疗提供了重要参考，也为CNS转移患者的治疗策略带来了新的希望。

本研究是对一项整合分析的进一步更新，该分析涵盖了包括亚洲患者在内的全球人群，并基于三项I/II期临床试验（STARTRK-2、STARTRK-1和ALK-A372–001）的数据。研究对象为亚洲地区的ROS1阳性晚期NSCLC患者，这些患者此前未接受过ROS1 TKI治疗。通过整合分析，研究者评估了entrectinib在这些患者中的疗效和安全性。研究结果显示，entrectinib在整体患者群体中表现出了显著的疗效，其中确认的客观缓解率（ORR）为68.7%，中位缓解持续时间（DoR）为18.6个月。在中枢神经系统（CNS）转移患者中，确认的IC-ORR为34.8%，而中位IC-DoR为9.4个月。对于首次接受系统治疗的患者（1L），确认的ORR为67.5%，中位DoR为38.5个月。此外，entrectinib的中位中枢神经系统进展时间达到了28.9个月，表明其在控制CNS转移方面具有持久的疗效。

在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件包括体重增加（45.9%）、便秘（40.4%）和味觉障碍（39.4%）。这些不良事件虽然发生率较高，但大多为轻度至中度，且未出现新的安全信号。这一发现表明，entrectinib在亚洲ROS1阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性，能够为患者提供长期的治疗支持。

本研究的更新数据提供了更全面的视角，特别是在CNS转移患者中。通过延长随访时间，研究者能够更准确地评估entrectinib的长期疗效和安全性。研究结果不仅支持了entrectinib在ROS1阳性NSCLC中的临床应用，还为亚洲患者的治疗提供了新的依据。特别是对于首次接受系统治疗的患者，entrectinib展现出良好的疗效，这可能对临床实践和治疗指南的制定产生重要影响。

此外，研究还特别关注了亚洲患者群体的特殊情况。由于亚洲人群在ROS1重排的发生率、疾病特征和治疗反应上可能与西方人群有所不同，因此对亚洲患者的单独分析显得尤为重要。通过这项研究，可以更好地理解entrectinib在亚洲人群中的实际应用效果，并为未来的临床研究和治疗策略提供参考。

在研究设计方面，所有纳入分析的患者均为18岁及以上，患有局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC，且此前未接受过ROS1 TKI治疗。患者需具备可测量的疾病，以符合Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）v1.1的标准。对于有无症状或之前接受过治疗并控制的脑转移患者，研究允许其参与。这表明研究设计充分考虑了患者的实际病情和治疗需求，从而提高了研究结果的临床相关性。

在数据来源方面，研究数据截止日期为2023年7月16日，确保了研究结果的时效性和准确性。研究共纳入了99名具有疗效评估价值的患者，其中32名患者在基线时存在CNS转移，67名患者则没有。同时，研究还纳入了109名具有安全性评估价值的患者。这些数据不仅反映了患者的多样性，也增强了研究结果的代表性。

对于首次接受系统治疗的患者（1L），研究纳入了40名具有疗效评估价值的患者和41名具有安全性评估价值的患者。这一亚组的分析有助于进一步了解entrectinib在初治患者中的疗效和安全性，为临床决策提供了更具体的数据支持。

总体而言，这项研究的更新数据不仅验证了entrectinib在ROS1阳性晚期NSCLC患者中的有效性，还特别强调了其在亚洲患者中的表现。这些结果表明，entrectinib可以作为一种有效的治疗选择，尤其在控制CNS转移方面具有显著优势。此外，研究结果也提示，entrectinib在亚洲患者中的安全性和耐受性良好，为该药物在亚洲地区的广泛应用提供了依据。

这项研究的发现对于肺癌治疗领域具有重要意义。它不仅拓展了我们对ROS1阳性NSCLC治疗的理解，也为CNS转移患者的治疗策略提供了新的思路。随着对ROS1阳性NSCLC研究的深入，entrectinib等靶向药物的应用将有望进一步提高患者的生存率和生活质量。此外，研究结果还强调了在临床试验中纳入更多亚洲患者的重要性，以确保药物在不同人群中的疗效和安全性数据更加全面和可靠。

在未来的临床实践中，entrectinib可能被更广泛地用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，特别是在CNS转移的情况下。由于其良好的中枢神经系统穿透能力和持久的疗效，entrectinib有望成为这类患者的重要治疗选择。同时，研究结果也为制定更符合亚洲患者特点的肺癌治疗指南提供了支持。这不仅有助于改善亚洲患者的治疗现状，也有助于推动全球肺癌治疗的标准化和个体化。

在数据共享和伦理方面，研究者遵循了Roche公司的全球政策，确保了临床信息的透明度和可访问性。同时，研究中也强调了对患者隐私的保护，确保匿名化记录不会被用于重新识别个体患者。这种做法体现了对患者权益的尊重，也为后续研究提供了可靠的数据来源。

研究的资助来源为F. Hoffmann-La Roche Ltd，这表明研究的开展得到了制药公司的支持。尽管这种支持可能带来一定的利益冲突，但研究者在声明中明确指出，并未发现新的安全信号，这有助于增强研究结果的可信度。此外，研究作者在贡献声明中详细列出了各自在研究中的角色，体现了研究的透明性和合作精神。

最后，研究作者对参与研究的患者及其家属、研究团队以及提供医学写作支持的专业人员表示了感谢。这种致谢不仅表达了对研究参与者和贡献者的尊重，也强调了多学科合作在推动医学研究中的重要性。通过这些努力，研究得以顺利完成，并为肺癌治疗领域带来了新的进展。