患者和肿瘤科医生对ALK阳性晚期非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗的偏好：美国的一项离散选择实验

《Lung Cancer》：Patient and oncologist preferences for ALK+ advanced non-small cell lung cancer tyrosine kinase inhibitor treatments: a discrete choice experiment in the United States

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者及肿瘤医生对一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗属性的优先级存在差异。通过离散选择实验（DCE）分析，患者更重视阻止脑转移（BM）进展（RAI 27.2%）和预防BM发生（RAI 25.7%），而肿瘤医生更关注3年无进展生存期（PFS）提升（RAI 31.1%）。两者均认为避免代谢事件和体重增加（RAI均超12%）及肌肉骨骼疼痛（RAI均超3%）是重要考量，但医生对CNS副作用关注度显著高于患者（患者RAI 4.8%，医生RAI 10.4%）。患者更愿为减少疲劳/乏力（RAI 6.3%）承担风险，而医生对CNS副作用和代谢事件的容忍度较低。研究揭示了个性化治疗决策需兼顾患者与医生的偏好差异。

　　在非小细胞肺癌（aNSCLC）治疗领域，特别是针对ALK阳性（ALK+）患者的治疗选择，已经取得了显著进展。随着新型ALK靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的不断出现，治疗方案在系统性和中枢神经系统（CNS）疗效以及不良事件（AE）发生率方面表现出差异。这种差异促使研究者深入探讨患者与肿瘤科医生在治疗决策中的偏好，以便更好地支持以患者为中心的个性化治疗选择。

### 治疗偏好与决策的重要性

ALK+ aNSCLC是一种相对少见但具有重要临床意义的肺癌亚型，约占所有晚期aNSCLC病例的3%至7%。这类患者通常为腺癌，且多为年轻、非吸烟者。由于ALK+ aNSCLC的高发病率，脑转移（BM）在患者群体中较为常见，约有23%至35%的患者在诊断时即伴有脑转移。因此，治疗策略不仅要关注对全身肿瘤的控制，还必须考虑到对中枢神经系统的影响。

在第一线（1L）治疗中，ALK靶向药物如克唑替尼（crizotinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、恩沙替尼（ensartinib）和洛拉替尼（lorlatinib）被广泛使用。这些新型药物相较于第一代药物克唑替尼，具有更强的血脑屏障穿透能力和更优的疗效。然而，不同药物在疗效和安全性方面存在差异，这使得治疗决策变得复杂。因此，了解患者和医生在这些治疗方案之间的偏好，以及他们愿意接受的疗效与风险之间的权衡，成为优化治疗策略的关键。

### 患者与医生的偏好差异

本研究采用离散选择实验（DCE）的方法，对151名ALK+ aNSCLC患者和150名肿瘤科医生进行调查，分析他们在治疗属性上的相对重要性。结果显示，治疗的潜在益处对于患者和医生而言均比不良事件更为重要。具体而言，患者和医生的相对属性重要性（RAI）分别为73.6%和67.0%，而不良事件的RAI分别为26.4%和33.0%。

对于患者而言，阻止脑转移的进展是最关键的治疗属性，其RAI达到27.2%。相比之下，医生更关注3年无进展生存率（PFS）这一指标，其RAI为31.1%。这表明，尽管患者和医生都重视治疗的疗效，但他们的关注点存在明显差异。医生倾向于优先考虑整体生存率和无进展生存率，而患者则更关注与脑转移相关的疗效，如防止其发展和阻止其恶化。

此外，医生在避免中枢神经系统不良事件（CNS AEs）和代谢事件方面的重视程度明显高于患者，分别为患者的两倍和四倍。而在避免疲劳/虚弱方面，患者则比医生更重视这一属性。这种差异可能源于患者对生活质量的关注程度更高，而医生则更关注治疗的总体疗效和患者生存的改善。

### 治疗属性的权衡分析

研究还探讨了患者和医生在治疗属性之间的权衡，包括最小可接受益处（MAB）和最大可接受风险（MAR）。MAB是指患者或医生愿意接受的最小治疗益处，以换取更高的不良事件发生率。而MAR则是指他们愿意接受的最大不良事件风险，以换取更高的治疗益处。

在MAB方面，医生对于增加3年PFS、阻止脑转移的发展或阻止现有脑转移的进展表现出更高的接受度。例如，医生愿意接受35%的CNS不良事件风险，以换取3年PFS提高7.6%、阻止脑转移发展提高23.2%或阻止现有脑转移进展提高39.2%。相比之下，患者对这些风险的接受度较低，且部分指标的MAB值未能显著估计，这可能意味着患者对这些不良事件的敏感度较低，或者在选择过程中存在一定程度的模糊性。

在MAR方面，患者和医生都愿意接受一定程度的治疗风险，以换取更高的疗效。然而，患者对体重增加和疲劳/虚弱的容忍度较低，而医生则更愿意接受这些风险。例如，为了接受20%的体重增加，患者需要治疗益处的显著提升，如3年PFS提高11.8个百分点、阻止脑转移发展提高19.4个百分点或阻止现有脑转移进展提高17.8个百分点。相比之下，医生的接受阈值较低，分别为9.7%、25.4%和44.2%。

### 患者子群的偏好差异

研究进一步分析了不同患者子群在治疗属性上的偏好差异。例如，被诊断时间较短的患者（<1年）比被诊断时间较长的患者（>1年）更关注避免疲劳/虚弱，其RAI分别为7.9%和5.8%。这可能是因为较新的患者尚未经历长期治疗带来的副作用，因此对生活质量的影响更为敏感。

此外，有TKI治疗经验的患者在阻止现有脑转移进展方面的重视程度更高，其RAI为44.2%，而无TKI经验的患者则为20.1%。这可能与他们对脑转移的认知和经历有关。相比之下，无TKI经验的患者更关注防止脑转移的发展，其RAI为32.3%，而有经验的患者仅为10.6%。这一现象可能与有经验的患者已经面临脑转移的现实，因此更关注如何控制其进展。

年龄也是一个影响因素。年龄小于50岁的患者在无进展生存率（PFS）上的重视程度低于50至65岁和大于65岁的患者，分别为6.3%、23.8%和21.3%。然而，年轻患者更关注防止脑转移的发展，其RAI为45.3%，而老年患者则相对较低。这可能反映了不同年龄群体对疾病进展和生活质量的不同认知。

### 医生的偏好与实践环境

在医生群体中，治疗经验与偏好存在一定的关联。那些每月接诊超过五名ALK+ aNSCLC新患者的医生，对不良事件的担忧较少，更倾向于关注治疗的疗效。相反，接诊较少的医生则更关注避免不良事件的发生，尤其是CNS不良事件和肌肉/骨骼疼痛。这种差异可能与医生的临床经验有关，经验丰富的医生可能对不良事件的管理更为熟悉，因此在决策时更关注治疗的总体效果。

此外，医生的偏好与临床实践环境相关。尽管在学术机构和非学术机构之间没有显著差异，但医生的偏好仍受到他们所处的医疗环境的影响。例如，学术机构的医生可能更倾向于关注治疗的创新性和长期疗效，而非学术机构的医生则可能更关注实际操作中的安全性和患者管理。

### 治疗决策中的共享决策

本研究的一个重要发现是，患者和医生在治疗决策中的优先事项存在显著差异。因此，理解这些差异并促进共享决策（shared decision-making）变得尤为重要。共享决策是指医生与患者共同参与治疗选择，基于患者的个人需求和医生的专业判断，以达到最佳的治疗效果。通过这种方式，可以更好地满足患者的个性化需求，同时确保治疗方案的科学性和有效性。

在ALK+ aNSCLC的治疗决策中，医生通常更关注治疗的总体疗效，而患者则更关注与生活质量相关的因素，如疲劳、体重增加和脑转移的控制。因此，在选择1L治疗方案时，医生和患者可能需要进行深入的沟通，以确保双方的偏好得到充分理解和尊重。这种沟通不仅有助于提高患者的治疗依从性，还能减少治疗决策中的冲突，提高整体治疗效果。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了有价值的见解，但仍存在一些局限性。首先，样本的选择可能存在一定的偏差，特别是医生群体主要来自学术中心，这可能影响研究结果的普遍性。其次，DCE方法本身存在一定的假设性，即患者和医生的选择能够反映实际的治疗决策。虽然已有研究表明DCE具有良好的预测效度，但其结果仍需在实际临床环境中进行验证。

此外，研究未纳入治疗成本这一重要属性，这可能影响实际的治疗决策。在一些研究中，成本是影响患者和医生选择的重要因素，尤其是在经济条件有限的情况下。因此，未来的研究可以考虑将成本纳入分析，以更全面地评估治疗选择。

### 结论与实际应用

本研究的结果对于优化ALK+ aNSCLC的治疗策略具有重要意义。通过了解患者和医生在治疗属性上的偏好差异，可以更好地支持个性化治疗决策。例如，医生可以根据患者的具体情况，选择最适合的治疗方案，同时考虑患者对生活质量的重视程度。此外，研究结果还可以用于开发共享决策工具，帮助患者更好地理解治疗选项，并在与医生的讨论中表达自己的偏好。

总之，ALK+ aNSCLC的治疗决策是一个复杂的过程，涉及多种因素。通过本研究，我们不仅揭示了患者和医生在治疗偏好上的差异，还为未来的治疗选择提供了科学依据。这些发现有助于推动以患者为中心的治疗模式，促进医生与患者之间的有效沟通，从而提高治疗效果和患者满意度。