AXL表达用于预测转移性非小细胞肺癌对免疫治疗的耐药性

《Lung Cancer》：AXL expression to predict resistance to immunotherapy in metastatic non-small cell lung cancer

AXL表达与晚期非小细胞肺癌免疫治疗效果及预后相关，89例患者分析显示AXL阳性组无进展生存期（PFS）较阴性组缩短（4.3 vs 5.3月，p=0.044）。免疫联合化疗组PFS优于化疗组（7.6 vs 4.4月，p=0.006），但AXL阳性患者免疫治疗获益减少，倾向性评分匹配后PFS和总生存期（OS）差异显著（HR 4.15和5.63）。多组学分析提示AXL阳性与KRAS、STK11突变相关。AXL或可作为免疫治疗疗效预测标志物及靶向治疗新靶点。

　　肺癌仍然是全球范围内的重要健康问题，其发病率持续上升，并在2020年造成了约220万例新发病例。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，占所有肺癌病例的80%。在过去十年中，免疫治疗（IO）的引入显著改变了NSCLC的治疗格局。这些单克隆抗体通过靶向免疫检查点，如PD-1/PD-L1，使得宿主免疫系统能够对肿瘤细胞产生反应，从而可能带来持久的临床疗效。尽管免疫治疗在改善NSCLC患者的预后方面取得了进展，但如何准确预测哪些患者能够从这种治疗中获益仍然是临床面临的挑战。目前，PD-L1表达水平是预测免疫治疗反应最广泛使用的生物标志物，但仍存在预测能力不足和不同检测方法之间的可变性问题，这促使研究者寻找其他潜在的预测生物标志物。

AXL是一种受体酪氨酸激酶，属于TYRO3-AXL-MERTK（TAM）激酶家族。在多种不同组织来源的癌症中，如黑色素瘤、胃肠癌、头颈癌和乳腺癌，都观察到了AXL表达的异常。在NSCLC中，AXL的高表达已被与较差的预后相关联。此外，AXL在促进上皮-间质转化（EMT）中也起着关键作用，而EMT已被广泛认为是多种治疗抵抗机制之一。当AXL与它的配体GAS6结合时，可以调节细胞信号传导途径，并在肿瘤微环境中促进癌细胞、内皮细胞和免疫细胞之间的交流。这些发现表明，AXL可能在肿瘤免疫逃逸和免疫抑制中发挥重要作用，因此成为潜在的治疗靶点。

为了探索AXL表达对NSCLC患者治疗反应的影响，研究者回顾性分析了89例接受免疫治疗或化疗的晚期NSCLC患者。这些患者在2015年至2023年间在法国雷姆斯大学医院接受治疗，其中一部分患者仅接受化疗，另一部分则接受免疫治疗或与化疗联合治疗。研究结果表明，在AXL表达阳性的肿瘤中，患者的无进展生存期（PFS）较短，分别为4.3个月与5.3个月（p=0.044）。而接受免疫治疗的患者相比仅接受化疗的患者，其PFS显著提高（7.6个月 vs. 4.4个月，p=0.006），并且客观缓解率（ORR）也更高（48% vs. 22%）。然而，AXL阳性患者从免疫治疗中获益较少，仅接受免疫治疗的AXL阴性患者表现出更长的PFS（p=0.003）和更好的总体生存期（OS，p=0.018）。多变量分析进一步确认了AXL表达是PFS和OS较差的独立预测因素（HR分别为4.15和5.634，p值均小于0.05）。此外，KRAS和STK11突变在AXL阳性肿瘤中更为常见。

为了减少治疗组之间可能存在的预后因素偏差，研究采用了倾向评分匹配（PSM）方法，对年龄、BMI、性别、PD-L1表达、ECOG表现状态和中枢神经系统（CNS）转移等因素进行了调整。匹配后的结果与原始队列相似，但更加清晰地显示出免疫治疗在AXL阴性肿瘤患者中的优势。这表明，AXL表达可能是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。在匹配后的队列中，免疫治疗组的AXL阴性患者在PFS方面表现出显著的改善（p=0.003），而OS也仅在该组中显示出显著的益处（p=0.018）。值得注意的是，尽管PD-L1表达在治疗组之间仍然存在差异，但这种差异并未对AXL阴性患者的免疫治疗反应产生显著影响。

在分子层面，研究者对患者的肿瘤组织进行了基因组分析，以评估与AXL表达相关的突变情况。研究发现，KRAS突变在AXL阳性肿瘤中更为常见，其次是STK11和CDKN2A突变。此外，AXL阳性肿瘤中还观察到了BRAF突变的较高频率。这些基因突变可能与AXL表达水平相关，并可能影响肿瘤对治疗的反应。然而，研究并未发现AXL表达与临床病理特征之间存在显著关联，如PD-L1表达水平、组织学亚型、治疗方案或转移部位。这可能是因为研究中使用的AXL表达阈值为1%，而其他研究中使用的是更高的25%阈值，导致结果存在差异。

尽管AXL在多种癌症中被认为与治疗抵抗有关，但在本研究中，AXL阳性肿瘤患者在标准一线铂类化疗中的临床疗效并未显示出显著差异。这可能是因为研究中采用的化疗方案（如铂类联合培美曲塞或紫杉类药物）与AXL驱动的抵抗机制不完全匹配，或者因为AXL的表达可能受到其他信号通路的影响，如核苷酸代谢和DNA损伤修复通路。此外，研究中的样本量较小，且化疗组的异质性较高，这可能限制了对AXL表达与治疗反应之间关系的统计学检测能力。

在免疫治疗方面，研究发现AXL阴性肿瘤患者表现出更好的治疗反应，而AXL阳性肿瘤患者则对免疫治疗的反应较差。这可能与AXL在肿瘤微环境中的作用有关，例如促进免疫逃逸和免疫抑制。因此，AXL可能作为免疫治疗疗效的预测标志物，帮助临床医生更准确地选择合适的患者进行治疗，避免不必要的联合治疗，从而减少治疗相关的毒副作用。此外，AXL作为可靶向的受体酪氨酸激酶，其抑制剂可能在与免疫检查点抑制剂联合使用时发挥更大的治疗效果。

本研究的主要局限性在于其回顾性、单中心的设计，这可能导致选择偏差和信息偏差。此外，样本量相对较小，限制了对AXL表达与治疗反应之间关系的深入分析。尽管进行了倾向评分匹配，但PD-L1表达水平在治疗组之间仍然存在差异，这可能影响结果的解释。同时，仅有一部分患者的数据可用于基因组分析，且STK11突变在AXL阳性肿瘤中更为常见，这可能对治疗结果产生影响。因此，未来的研究需要更大规模、多中心的前瞻性试验，并采用标准化的AXL/磷酸化AXL检测方法，以及更全面的基因组分析，以进一步验证AXL作为免疫治疗疗效预测标志物的临床价值。

综上所述，本研究首次展示了AXL表达与晚期NSCLC患者对免疫治疗反应之间的关系。AXL阳性肿瘤患者似乎从免疫治疗中获益较少，而AXL阴性肿瘤患者则表现出更好的治疗效果。这些发现不仅有助于更精准地选择适合免疫治疗的患者，也为开发针对AXL的靶向治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索AXL在免疫治疗中的具体作用机制，并评估其作为生物标志物在临床实践中的应用价值。