5-氮胞苷吸入干粉的喷雾干燥工艺优化与建模：用于治疗局部及转移性肺癌

《Molecular Pharmaceutics》：Spray-Drying Process Optimization and Modeling for an Inhaled Dry Powder of 5?Azacytidine for Treating Local and Metastatic Lung Cancer

本研究通过优化喷雾干燥工艺参数，利用DMSO/水在线混合系统制备了20 wt%高负载5-azacytidine干粉，形成稳定的core-shell结构，并采用PC-SAFT模型预测干燥动力学，成功解决了低玻璃化转变温度材料的加工难题，为肺靶向递送提供了高效制剂。

　　### 优化喷雾干燥工艺：提高5-氮杂胞苷（5-AZA）的负载与粉末特性研究

在当前的研究中，科学家们探索了如何通过改进喷雾干燥工艺，提高5-氮杂胞苷（5-AZA）在干粉中的负载量，同时保持或改善其粉末特性，以实现对肺癌的高效治疗。这一研究的背景源于5-AZA在传统治疗方式中的局限性。5-AZA是一种通过抑制DNA甲基转移酶发挥作用的药物，已被广泛用于癌症治疗。然而，其在水性介质中的快速水解特性限制了其在口服制剂中的应用，导致药物稳定性下降和疗效受限。此外，5-AZA在乙醇等高挥发性溶剂中的不溶性也使传统喷雾干燥方法难以直接使用。

因此，研究人员提出了一种创新的解决方案，即采用二甲基亚砜（DMSO）作为5-AZA的溶解溶剂，并通过在线混合工艺将DMSO溶液与含有L-亮氨酸和海藻糖的水性溶液混合，随后进行喷雾干燥。这种方法有效避免了5-AZA在喷雾干燥过程中因水解导致的降解，同时维持了其在干燥粉末中的活性。该研究的核心目标有两个：一是将5-AZA的负载量从10%提升至20%，二是实现对残余DMSO含量的调控，以优化药物的生物利用度和系统暴露水平。

### 喷雾干燥工艺设计与参数优化

在实验中，研究人员制备了多种不同组成的喷雾干燥粉末，并通过调整喷雾干燥过程中的关键参数，如DMSO与水的配比、总固体含量等，探索了对最终粉末性质的影响。喷雾干燥过程涉及三类固体成分（5-AZA、L-亮氨酸、海藻糖）和两种溶剂（水和DMSO），其蒸发速率和热力学行为在干燥过程中存在显著差异。DMSO具有较高的蒸发潜热，其蒸发速度远慢于水，这使得在干燥过程中，DMSO的残留量成为调控粉末特性的关键因素之一。

为深入了解喷雾干燥过程的复杂性，研究人员采用了一种基于Perturbed-Chain Statistical Associating Fluid Theory（PC-SAFT）的热力学模型。PC-SAFT是一种广泛应用于制药领域的模型，能够准确预测复杂混合物的相平衡行为、干燥轨迹以及玻璃化转变温度（Tg）。通过构建三元相图并模拟干燥过程，研究人员能够识别不同成分在干燥过程中的相变行为，包括相分离、结晶以及玻璃化转变等。这些信息对于优化干燥条件、控制粉末结构和提高药物稳定性具有重要意义。

### 粉末结构与性能分析

实验结果显示，通过喷雾干燥制造的粉末呈现出典型的核壳结构，这与先前关于L-亮氨酸和海藻糖在水和乙醇混合溶剂中形成的结构一致。L-亮氨酸在干燥初期会优先在液滴表面结晶，形成一层致密的壳层，而海藻糖则在液滴内部形成高Tg的玻璃态结构，以稳定5-AZA。这种结构不仅提高了粉末的分散性和可吸入性，还减少了颗粒在干燥室壁上的附着现象，从而提高了粉末的回收率。

粉末的粒径分布分析表明，所有含L-亮氨酸的样品均表现出适宜的粒径范围（1.8–2.6 μm），符合肺部吸入药物的粒径要求。同时，残余DMSO的含量通过气相色谱法进行测定，结果显示其含量在8.3–12.2 wt%之间变化，主要受DMSO与水的配比影响。通过调整这一配比，研究人员成功实现了对残余DMSO的调控，从而优化了药物的生物利用度。

此外，热分析表明，这些粉末的玻璃化转变温度（Tg）显著低于室温，甚至低于喷雾干燥的出口温度（约70 °C）。这表明，在喷雾干燥过程中，L-亮氨酸壳层的形成起到了关键作用，使得即使在高温条件下，核心材料仍能保持其结构稳定性和可加工性。研究人员还发现，当Tg低于室温时，喷雾干燥过程中的黏性问题得到了有效缓解，从而避免了常见的“喷雾涂壁”现象，提高了粉末的产量。

### 残余DMSO的作用与安全性评估

残余DMSO的含量对药物的吸收和系统暴露具有重要影响。实验结果表明，较高的残余DMSO含量有助于提高5-AZA的生物利用度，从而增强其在肺部的治疗效果。然而，DMSO的残留量也对粉末的物理稳定性产生一定影响。因此，研究团队通过调整DMSO与水的比例，优化了粉末的稳定性与药物释放特性。

在安全性方面，研究人员评估了DMSO在动物模型中的潜在影响。通过重复吸入暴露实验，他们发现DMSO在一定剂量下不会对大鼠的体重、血液指标或组织病理学产生显著影响。此外，DMSO与L-亮氨酸和海藻糖的干粉制剂在犬类中的应用也未发现明显的不良反应，进一步验证了该配方在肺部给药中的安全性。

### PC-SAFT模型的应用与过程理解

PC-SAFT模型在本研究中发挥了重要作用，不仅帮助研究人员预测了干燥轨迹，还提供了对干燥过程中相行为的深入理解。通过该模型，他们能够构建三元相图，识别不同成分在干燥过程中的相变边界，从而指导实际工艺参数的优化。模型还表明，L-亮氨酸的快速结晶特性是形成核壳结构的关键，而海藻糖则由于其较低的结晶速率，通常在干燥后期才开始形成玻璃态结构。

PC-SAFT模型的引入为复杂喷雾干燥过程的理论分析提供了有力支持。它不仅能够预测干燥过程中溶剂的蒸发行为，还能模拟不同条件下药物的相变趋势，从而为实际生产中的参数调整提供依据。此外，该模型还能够帮助研究人员预测干燥后粉末的残留溶剂含量，以及核心与壳层的组成比例，从而实现对粉末性能的全面控制。

### 结论与未来展望

本研究的成果表明，通过喷雾干燥工艺，可以成功制造出含有高5-AZA负载的干粉制剂，并且这种干粉具有良好的可吸入性和物理稳定性。L-亮氨酸作为壳层形成剂，在防止核心材料粘附、提高干燥效率和优化粉末结构方面发挥了关键作用。同时，通过调整DMSO与水的配比，研究人员实现了对残余DMSO含量的精确控制，为进一步优化药物的生物利用度和系统暴露提供了理论和实验依据。

此外，该研究还强调了实验数据与理论模型结合的重要性。通过PC-SAFT模型对喷雾干燥过程的深入分析，研究人员不仅理解了核壳结构的形成机制，还为后续工艺的放大和优化提供了基础。这一成果不仅适用于5-AZA的干粉制剂，还可能拓展到其他低Tg材料的制造，从而推动喷雾干燥技术在多种药物给药方式中的应用。

总之，这项研究为肺部给药系统的开发提供了新的思路，尤其是在提高药物负载和优化粉末特性方面取得了重要进展。未来，随着对PC-SAFT模型的进一步应用和对干燥工艺的持续优化，喷雾干燥技术有望在更多药物制剂中发挥关键作用，特别是在那些需要高活性成分和复杂结构的药物开发领域。