高剂量吸入一氧化氮治疗中高铁血红蛋白形成的预测因素：一项回顾性队列研究

《Nitric Oxide》：Predictors of Methemoglobin Formation in High-Dose Inhaled Nitric Oxide Therapy: A Retrospective Cohort Study

高剂量吸入一氧化氮（iNO＞20ppm）在治疗COVID-19肺炎中具有抗微生物作用，但代谢甲烷血红蛋白（MetHb）形成是主要安全风险。本研究回顾性分析71例患者660次高剂量iNO治疗，发现iNO浓度与MetHb正相关，而COVID-19肺炎、年龄、基线MetHb及呼吸速率呈负相关，证实高剂量iNO安全性良好，需个体化给药策略。

　　

塔莉莎·布埃尔（Talisa Buehl）| 斯特凡诺·琴奇（Stefano Cenci）| 斯特凡诺·贾尼（Stefano Gianni）| 比詹·萨法伊·法克赫（Bijan Safaee Fakhr）| 卡洛·瓦尔塞基（Carlo Valsecchi）| 宾格兰·于（Binglan Yu）| 爱德华·比特纳（Edward Bittner）| 洛伦佐·贝拉（Lorenzo Berra）

马萨诸塞州总医院麻醉、重症监护与疼痛医学科，弗鲁特街55号，波士顿，MA 02114

摘要

背景

高剂量吸入一氧化氮（iNO），定义为浓度超过20百万分之一（ppm）且可达300 ppm的一氧化氮，已被证明具有显著的抗菌特性。然而，一氧化氮浓度的升高会增加高铁血红蛋白（MetHb）的生成，从而影响氧气运输。了解影响MetHb生成的因素对于指导iNO治疗的安全临床应用至关重要。

方法

我们对2020年4月至2022年1月期间，在一家大型学术医疗中心根据三种前瞻性方案给予71名患者的660次高剂量iNO治疗进行了回顾性分析。研究对象包括健康志愿者、非妊娠期COVID-19肺炎患者以及妊娠期COVID-19肺炎患者。使用CO-氧合仪记录了治疗前后的MetHb水平。采用混合效应模型来识别MetHb生成的预测因素。

结果

一氧化氮浓度与MetHb生成呈正相关，而COVID-19肺炎、年龄较大、基线MetHb水平较高以及呼吸频率增加则与MetHb生成呈负相关。性别、种族或血红蛋白浓度均未发现显著关联。二氧化氮水平保持在正常范围内，未观察到全身性低血压或毒性反应。在呼吸急促的COVID-19肺炎患者中，高剂量iNO能够降低呼吸频率。

结论

高达300 ppm的高剂量iNO在不同患者群体中均能被良好耐受。MetHb的生成不仅受一氧化氮剂量影响，还受个体生理因素的影响。这些发现支持了高剂量iNO的安全性，并为个性化治疗策略提供了依据。

引言

吸入一氧化氮（iNO）是一种获批的选择性肺血管扩张剂，通常以低浓度（通常不超过20百万分之一（ppm））用于治疗新生儿缺氧性呼吸衰竭[1]。

近年来，人们探索了显著更高浓度的一氧化氮（称为高剂量iNO，浓度超过20 ppm且可达300 ppm）的抗菌效果[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。临床前和早期临床研究表明，高剂量iNO可以抑制病毒复制并发挥杀菌作用，为治疗包括COVID-19肺炎在内的呼吸道感染提供了新的辅助方法[7]、[8]。尽管这些应用前景广阔，但高剂量iNO的安全性仍需仔细评估。主要担忧是一氧化氮与氧合血红蛋白反应生成的高铁血红蛋白（MetHb），这一过程通过氧合血红蛋白中的亚铁（Fe²⁺）氧化为铁（Fe³⁺）来实现[9]、[10]。由于MetHb无法结合氧气，其积累会降低血液的携氧能力，这对已经缺氧的患者尤其危险。虽然已知MetHb的生成与剂量有关，但其受患者特定生理变量（如呼吸频率、基线血红蛋白水平、年龄和基础疾病）的影响程度尚不明确[11]。

在我们医院，高剂量iNO（浓度高达300 ppm）已在多种临床环境中安全使用，包括健康个体[12]、非妊娠期COVID-19肺炎患者[3]、[8]、[13]以及妊娠期COVID-19肺炎患者[2]、[14]。这项回顾性队列研究探讨了治疗变量与患者特征在高剂量iNO使用期间MetHb生成程度之间的关系。

我们假设MetHb的积累不仅取决于一氧化氮浓度，还取决于影响一氧化氮吸收和代谢的个体生理和人口统计学因素。我们的目标是利用混合效应模型识别MetHb生成的预测因素并评估其预测价值。我们还评估了其他安全参数，包括二氧化氮（NO₂）的生成和平均动脉压的变化，并研究了高剂量iNO在改善呼吸急促的COVID-19肺炎患者呼吸频率方面的潜在临床益处。本研究旨在通过阐明高剂量iNO使用期间MetHb生成的机制和预测因素，提高其临床安全性和实用性。

方法部分

方法

2020年4月至2022年1月期间，患者在马萨诸塞州总医院（波士顿，MA）根据三种实验性临床方案接受了高剂量iNO治疗。高剂量iNO治疗每天进行两次，每次15至30分钟，具体取决于治疗方案。这些研究包括：(I) 作为预防COVID-19治疗的健康志愿者[12]；(II) 非妊娠期COVID-19肺炎患者[3]；(III) 妊娠期COVID-19患者

结果

共有71名患者接受了660次高剂量iNO治疗，并被纳入最终分析。这些患者分为三个不同的临床组：作为预防策略接受iNO的健康志愿者（n=12；185次治疗）；非妊娠期COVID-19肺炎患者（n=35；291次治疗）；妊娠期COVID-19肺炎患者（n=24；184次治疗）。选择过程总结见图1，基线患者特征见...

讨论

在这项针对71名患者进行的660次高剂量iNO治疗的回顾性分析中，我们确定了几个影响MetHb生成的预测因素。正如预期的那样，较高的一氧化氮浓度与更多的MetHb积累相关。然而，年龄、呼吸频率和基线MetHb水平与MetHb水平呈负相关。这些关联在完整队列模型和仅限于COVID-19肺炎患者的模型中均得到验证。我们未发现系统性的...

作者贡献声明

洛伦佐·贝拉（Lorenzo Berra）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法论设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构思。卡洛·瓦尔塞基（Carlo Valsecchi）：撰写 – 审稿与编辑、方法论设计、数据分析。比詹·萨法伊·法克赫（Bijan Safaee Fakhr）：撰写 – 审稿与编辑、方法论设计、数据分析、概念构思。爱德华·A·比特纳（Edward A Bittner）：撰写 – 审稿与...

利益冲突

L.B.、S.C.、B.Y.已在马萨诸塞州总医院（波士顿，MA）提交了“一氧化氮治疗的标志物——高铁血红蛋白”专利申请（发明编号：2025-209）。其他作者均声明无利益冲突。

资金来源

L.B.及其团队获得了来自Lung Rescue Team/MGH慈善机构、Masimo Corp.、Mallinckrodt Pharmaceuticals、Third Pole Therapeutics的资助，以及马萨诸塞州总医院麻醉、重症监护与疼痛医学科麻醉中心实验室的资金，还有哈佛医学院Reginald Jenney捐赠基金的支持。

致谢

作者们想要感谢麻醉、重症监护研究中心的所有工作人员、MGH伦理委员会成员、护士、健康受试者以及患者们的宝贵支持和帮助。