多西环素可减轻败血症相关脑病小鼠模型中的认知障碍、神经炎症和氧化应激

《Pharmacological Research - Reports》：DOXYCYCLINE ATTENUATES COGNITIVE IMPAIRMENT, NEUROINFLAMMATION AND OXIDATIVE STRESS IN A MOUSE MODEL OF SEPSIS-ASSOCIATED ENCEPHALOPATHY

脓毒症相关脑病（SAE）的病理机制涉及神经炎症、氧化应激及血脑屏障（BBB）功能障碍，多西环素通过抑制MMP-9活性改善小鼠SAE模型的认知功能，减少神经炎症和氧化应激，并证实其与MMP-9的分子结合。

　　

Maria Laura da Cruz Castro | Flávia Monteiro Ferreira | Camila Francieli Chagas | Sttefany Viana Gomes | Renata Rebeca Pereira | Aline Meireles Coelho | Saulo Fehelberg Pinto Braga | Gabrielly Guimar?es Coutinho | Vitória Louise Teixeira e Silva | Sirlaine Pio Gomes da Silva | André Talvani | Allan Jefferson Cruz Calsavara | Daniela Caldeira Costa

巴西米纳斯吉拉斯州奥鲁普雷图联邦大学（UFOP）生物科学系（DECBI）代谢生物化学实验室（LBM）

摘要

脓毒症相关性脑病（SAE）影响高达70%的脓毒症患者，是一种弥漫性脑功能障碍，与较高的死亡率和长期认知障碍（如记忆缺陷）相关。SAE的病理生理学包括神经炎症、氧化应激、细胞凋亡、小胶质细胞活化、血脑屏障（BBB）功能障碍和代谢紊乱。脓毒症期间受损的血脑屏障使炎症介质得以渗入，从而加剧氧化应激。研究表明，血脑屏障的破坏在SAE中起重要作用，其中基质金属蛋白酶9（MMP-9）的活性会增加血脑屏障的通透性。抗生素多西环素可抑制MMP活性，并通过减轻神经炎症和氧化应激来保护血脑屏障的完整性。本研究评估了多西环素治疗对多微生物脓毒症小鼠认知功能的影响及其机制。多西环素治疗改善了小鼠的认知能力，并提高了海马区脑源性神经营养因子（BDNF）的水平。此外，多西环素还能抑制MMP-9活性，减轻神经炎症和脑部氧化应激。分子建模表明，多西环素能够有效结合MMP-9。这些发现表明，在脓毒症相关性脑病的小鼠模型中，多西环素可以减轻认知缺陷、减少神经炎症和氧化应激并抑制MMP-9活性。

部分内容摘录

引言

脓毒症是一种复杂的疾病，由机体对感染的失衡反应导致器官功能障碍，危及生命[70]。在美国，它是医院中最昂贵的疾病之一，也是主要的死亡原因之一[65]。多个器官可能受到脓毒症的影响，包括大脑。在这种情况下，脓毒症引起的大脑功能障碍被称为脓毒症相关性脑病（SAE）[75]。

动物与实验设计

本研究使用了来自奥鲁普雷图联邦大学（UFOP）动物科学中心（CCA）的8-12周龄、体重20-30克的雄性同基因C57BL/6小鼠。实验方案获得了UFOP动物使用伦理委员会（CEUA）的批准（方案编号1310110521），所有实验均遵循国际指南。小鼠被饲养在温度控制室（23°C ± 2°C）中，相对湿度为50-70%，处于12小时光照/黑暗周期环境中。

多西环素可减轻SAE引起的认知障碍

为了评估多西环素治疗对动物认知能力的影响，进行了新物体识别测试（图1A）和Y迷宫测试（图1B）。与对照组相比，CLP组小鼠在新物体识别测试和Y迷宫测试中的认知能力均有所下降。20毫克和40毫克剂量的多西环素治疗均有效改善了这两项测试中的认知表现。此外，还进行了开放场地测试。

讨论

本研究结果强调了重新定位多西环素用于治疗SAE相关认知缺陷的潜力。我们的结果显示，两种剂量的多西环素均能有效抑制MMP-9活性和神经炎症，减轻脑部氧化应激。这些综合效应可能有助于改善治疗动物的认知表现。

多项研究表明，脓毒症可导致认知障碍。

结论

多西环素可以减轻脓毒症小鼠的认知缺陷、减少神经炎症和氧化应激，并抑制MMP-9活性。这些多效作用表明多西环素在脓毒症相关性脑病中具有作为神经保护剂的潜力，但在考虑将其用于治疗之前，还需要进一步的研究。

局限性

尽管我们的结果显示多西环素能改善认知表现并降低MMP-9活性、神经炎症和氧化应激，但仍存在一些局限性。技术和伦理限制使得无法对大脑皮层和海马区进行亚区域分析，从而限制了可能存在的区域特异性效应的识别。此外，本研究仅使用了雄性小鼠以减少与激素周期相关的变异性；然而，在未来的研究中纳入雌性小鼠将非常重要。

未引用参考文献

Cui等人，[11]、[34]、[76]、[80]

作者贡献声明

Gabrielly Guimar?es Coutinho： 方法学、数据分析。 Vitória Louise Teixeira e Silva： 方法学、研究。 Sirlaine Pio Gomes da Silva： 方法学、研究。 André Talvani： 写作 – 审稿与编辑、方法学、研究、数据分析。 Allan Jefferson Cruz Calsavara： 写作 – 审稿与编辑、数据分析、概念化。 Maria Laura da Cruz Castro： 初稿撰写、方法学、研究、数据分析。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系：Daniela Caldeira Costa拥有INPIBR102023026389-5号专利。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

感谢巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）、米纳斯吉拉斯州研究支持基金会（FAPEMIG）、研究项目资助机构（FINEP）以及奥鲁普雷图联邦大学（UFOP）的支持。