综述：SGLT2抑制剂的多效性作用：重点关注巨噬细胞介导的效应

《Pharmacological Research》：Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibitors: A Focus on Macrophage-Mediated Action

SGLT2抑制剂通过调节巨噬细胞极化、代谢重编程及抑制炎症信号通路（如NF-κB、AMPK/mTOR、JAK/STAT），在心血管疾病、肾脏保护、肺病及代谢性疾病中发挥多器官保护作用，其免疫调节机制独立于降糖效果。

　　SGLT2抑制剂是一类最初用于治疗2型糖尿病的药物，其主要作用是通过抑制肾脏中的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）来促进尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平。然而，随着临床研究的深入，这些药物的免疫调节特性逐渐受到关注。近年来，越来越多的研究表明，SGLT2抑制剂不仅在血糖控制方面具有显著效果，还在多种非糖尿病相关疾病中展现出广泛的治疗潜力，例如心血管疾病、肾脏疾病、肺部疾病、消化系统疾病以及内分泌代谢紊乱等。这些药物通过调节巨噬细胞的功能，发挥其多器官保护作用。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，不仅参与炎症反应，还在组织修复和代谢调控中扮演关键角色。它们能够根据不同的环境信号，分化为具有不同功能的两种主要亚型：促炎性的M1型巨噬细胞和抗炎性的M2型巨噬细胞。SGLT2抑制剂通过影响巨噬细胞的极化状态、代谢重编程以及炎症反应，对多种疾病产生积极影响。

在心血管疾病方面，巨噬细胞的浸润和泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化（AS）发生和发展的重要因素。SGLT2抑制剂能够抑制M1型巨噬细胞的激活，促进M2型巨噬细胞的极化，从而减少促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的释放。此外，它们还能通过抑制ROS-NLRP3-caspase-1通路、TLR4过表达以及NF-κB激活等机制，降低巨噬细胞介导的炎症反应。在动脉粥样硬化模型中，SGLT2抑制剂能够显著减少巨噬细胞的浸润，从而稳定动脉粥样硬化斑块。在心脏纤维化和心力衰竭等疾病中，这些药物同样表现出抑制炎症反应、减少炎症因子释放以及改善心脏功能的作用。

在肾脏疾病方面，巨噬细胞的过度激活会加剧炎症反应和纤维化过程。SGLT2抑制剂通过抑制巨噬细胞的浸润，降低促炎性细胞因子的释放，从而减轻肾脏损伤并延缓疾病的进展。例如，在糖尿病肾病模型中，SGLT2抑制剂可以减少M1型巨噬细胞的浸润，同时抑制多种促炎性因子的释放，包括IL-1β、IL-3、IL-15、TNF-α、CXCL13和CD30L。此外，这些药物还能通过调节巨噬细胞极化状态，如促进M2型巨噬细胞的形成，改善肾脏功能并减少纤维化。在非糖尿病性肾病模型中，SGLT2抑制剂同样显示出其对肾脏保护的作用，这表明它们的免疫调节特性不仅限于糖尿病相关疾病。

在肺部疾病方面，SGLT2抑制剂能够通过调节巨噬细胞的激活状态和炎症反应，对肺纤维化、哮喘、肺动脉高压（PAH）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等产生积极影响。它们通过抑制NLRP3炎症小体的激活，减少促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α和MCP-1的释放，从而减轻肺部炎症反应。在流感诱导的肺部感染模型中，SGLT2抑制剂能够减少巨噬细胞的促炎性因子释放，并促进M2型巨噬细胞的极化，有助于炎症的消退和组织修复。

在消化系统疾病方面，如炎症性肠病（IBD），SGLT2抑制剂能够通过抑制巨噬细胞的促炎性反应，减轻肠道炎症。它们通过降低巨噬细胞的NO合成和促炎性因子的表达，从而抑制M1型巨噬细胞的极化。在急性结肠炎模型中，SGLT2抑制剂表现出显著的抗炎效果，有助于延缓疾病的发展。

在内分泌代谢疾病方面，如非酒精性脂肪肝病（NAFLD），SGLT2抑制剂能够通过调节巨噬细胞的极化状态和代谢重编程，改善肝脏炎症和脂肪代谢紊乱。例如，通过抑制PFKFB3的表达，这些药物可以减少葡萄糖的摄取和代谢，从而降低促炎性反应，并促进巨噬细胞向M2型极化，增强其抗炎和抗氧化能力。

此外，SGLT2抑制剂在癌症治疗中的潜力也逐渐被揭示。研究表明，这些药物能够通过影响mTOR和AMPK等信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。同时，它们对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化状态也具有调节作用，可能有助于改善肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫反应。然而，目前针对SGLT2抑制剂在癌症治疗中的具体机制仍需进一步研究。

在抗衰老领域，SGLT2抑制剂同样展现出一定的应用前景。它们能够通过抑制炎症反应、减少氧化应激以及调节AMPK和自噬等通路，延缓衰老过程并改善与年龄相关的疾病。巨噬细胞的极化状态在衰老过程中尤为重要，因为它们在老化组织中往往维持M1型特征，促进促炎性因子如IL-1β的分泌，进而加速组织功能的衰退。通过调节巨噬细胞的极化状态，SGLT2抑制剂可能有助于逆转有害的极化状态，干预炎症性衰老，从而延缓与年龄相关的疾病进展。

尽管SGLT2抑制剂在多种疾病中表现出良好的免疫调节特性，但它们的具体分子靶点仍需进一步明确。目前的研究主要集中在Dapagliflozin、Empagliflozin和Canagliflozin这三种药物，而Ertugliflozin和Sotagliflozin在巨噬细胞调节方面的研究相对较少。因此，未来需要对这些药物的机制进行更深入的探索，以全面了解它们在不同疾病中的作用。同时，由于现有证据主要来源于实验模型，临床数据仍然有限，因此有必要开展大规模的临床研究，以验证SGLT2抑制剂在调控巨噬细胞功能方面的实际疗效及其广泛的应用价值。

综上所述，SGLT2抑制剂通过调节巨噬细胞的功能，展现出在多种疾病中的治疗潜力。它们不仅能够改善血糖控制，还能通过多种信号通路，如NF-κB、AMPK/mTOR、JAK/STAT等，抑制炎症反应、促进组织修复和代谢调节。未来的研究应进一步探讨这些药物在不同疾病状态下的具体作用机制，以及它们在临床中的实际应用效果，以推动其在更多领域的应用和推广。