他汀类药物对接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的晚期肝细胞癌患者临床结局的影响分析

《Scientific Reports》：Statins and clinical outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with Atezolizumab plus Bevacizumab

本研究针对他汀类药物在晚期肝细胞癌（HCC）患者接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗（A+B）免疫联合治疗中的临床价值尚不明确的问题，通过前瞻性多中心队列（ARTE数据集）进行倾向评分匹配分析。结果显示，他汀类药物的使用并未显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），也未降低因肝脏相关事件导致的治疗中断风险。值得注意的是，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关HCC患者的疾病进展风险更高。该研究为晚期HCC的联合治疗策略提供了重要循证依据。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。尽管诊断和治疗手段不断进步，晚期HCC患者的预后仍然较差，亟需创新有效的治疗策略以改善患者结局。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为晚期HCC的治疗带来了革命性变化。其中，阿特珠单抗（Atezolizumab，一种抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab，一种抗VEGF抗体）的“A+B”方案，基于IMbrave150试验的阳性结果，已成为不可切除HCC的一线标准治疗方案。然而，并非所有患者都能从该方案中同等获益，寻找能够预测疗效或增强疗效的联合策略成为研究热点。

他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是治疗高胆固醇血症、预防心血管疾病的基石药物。除降脂作用外，大量证据表明他汀类药物可能通过抑制细胞增殖、促进凋亡、调节肿瘤微环境等多种机制发挥抗肿瘤作用。流行病学研究还发现他汀类药物使用与HCC发病率呈负相关，提示其潜在的预防作用。此外，在肝硬化患者中，他汀类药物可能通过改善肝窦内皮功能、减轻纤维化、降低门静脉压力，从而发挥肝脏保护作用，减少失代偿事件的发生。理论上，他汀类药物可能通过促进T细胞活化和肿瘤浸润来增强ICIs的抗肿瘤免疫反应，并通过抑制内皮细胞增殖来增强贝伐珠单抗的抗血管生成效果。然而，他汀类药物联合免疫疗法对晚期HCC患者临床结局的实际影响尚不清楚。

为了阐明这一问题，由Andrea Dalbeni和Filippo Cattazzo等研究者领导的ARTE研究组开展了一项多中心真实世界研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。研究人员旨在评估他汀类药物是否影响接受“A+B”方案治疗的晚期HCC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

本研究主要利用了来自意大利12个三级医疗中心的前瞻性维护数据库（ARTE数据集）。研究纳入了从2022年4月30日至2024年5月31日期间接受“A+B”一线治疗的305例不可切除HCC患者。根据他汀类药物使用情况，将患者分为他汀组（63例）和非他汀组（242例）。为了控制混杂偏倚，研究采用了1:1倾向评分匹配（PSM）方法，最终得到126例匹配患者（每组63例）。此外，还进行了逆概率处理加权（IPTW）分析以增加统计效能。主要结局指标是OS和PFS，次要结局指标是因肝脏相关事件（如胃肠道出血、新发或复发性腹水、肝性脑病）导致的治疗中断。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型，次要结局分析则使用了考虑竞争风险的Fine and Gray模型。

患者基线特征

在匹配前的整个队列中，患者平均年龄为68.1岁，82%为男性，75%伴有肝硬化。最常见的HCC病因是病毒性（乙肝HBV或丙肝HCV，占59%），其次是MASLD（占28%）。匹配后，两组患者在年龄、性别、肝硬化比例、肿瘤负荷（如肿瘤结节数量、最大肿瘤直径MTD、门静脉癌栓PVT、转移情况）、Child-Pugh分级等关键基线特征上达到了良好平衡，确保了组间可比性。

他汀类药物对总生存期（OS）的影响

中位随访时间为10个月。在匹配队列中，非他汀组有31例（49.2%）患者死亡，他汀组有21例（33%）患者死亡。Kaplan-Meier分析显示，非他汀组的中位OS为16个月（95% CI: 12.8-19.2），而他汀组为23个月（95% CI: 17.2-28.7）。虽然他汀组显示出更长的中位OS趋势，但Log-rank检验表明两组间的差异无统计学意义（p=0.09）。多因素Cox回归分析也证实，他汀类药物使用与OS的改善无显著相关性。

他汀类药物对无进展生存期（PFS）的影响

在疾病进展或死亡方面，非他汀组有44例（69.8%）患者发生事件，他汀组有33例（52.4%）发生事件。他汀组的中位PFS（12个月，95% CI: 4.1-19.9）长于非他汀组（8个月，95% CI: 4.0-12.0），但差异同样未达到统计学意义（Log-rank p=0.1）。多因素Cox回归分析揭示了一个重要发现：MASLD相关的HCC与更高的疾病进展或死亡风险独立相关（风险比HR 1.68, 95% CI: 1.03-2.75, p=0.04）。这意味着，与其他病因（如病毒性、酒精性）相比，MASLD-HCC患者在接受“A+B”治疗时可能更容易出现疾病进展。

他汀类药物对治疗安全性的影响

竞争风险分析结果显示，他汀类药物并未显著降低因肝脏失代偿事件导致治疗中断的风险（亚分布风险比SHR 1.05, 95% CI: 0.27-4.14）。

敏感性分析

IPTW分析的结果与主要分析一致，进一步支持了他汀类药物使用对OS和PFS无显著影响的结论。

本研究通过严谨的统计学方法，在真实世界人群中评估了他汀类药物在晚期HCC免疫联合治疗中的附加价值。主要结论表明，在接受“A+B”标准治疗的晚期HCC患者中，同时使用他汀类药物并未能显著改善其OS或PFS，也未能降低因肝脏相关事件导致的治疗中断风险。这一发现与一些基于临床前研究的乐观预期形成了对比，提示他汀类药物的抗肿瘤潜力可能无法直接转化为该特定患者群体和随访时间内的临床获益。

研究的另一个关键发现是，HCC的病因学可能影响治疗效果。MASLD诱导的HCC显示出更差的PFS，这与其他研究观察到的现象相呼应，即MASLD相关的肿瘤微环境（如异常的T细胞功能）可能导致对免疫疗法的反应不佳。这一发现强调了在未来的临床试验和真实世界研究中，考虑HCC病因异质性的重要性，并为针对不同病因制定个性化治疗策略提供了依据。

尽管本研究存在一些局限性，如样本量相对较小、随访时间较短、缺乏他汀类药物具体类型和剂量的信息等，但其基于多中心前瞻性设计、采用PSM和IPTW等多种方法控制偏倚，结果具有较高的可信度。该研究为临床实践提供了重要参考，表明在当前证据下，不应常规期望他汀类药物能增强“A+B”方案对晚期HCC的疗效。未来需要更大规模、更长时间随访的研究，特别是随机对照试验，来进一步验证这些发现，并探索他汀类药物类型、剂量、治疗时长以及基线血脂水平对结果的潜在影响。同时，深入探讨不同HCC病因对系统性治疗（尤其是免疫疗法）反应的生物学机制，将是优化患者分层和治疗策略的关键。