通过计算机模拟（in silico）和分子动力学模拟（molecular dynamic simulation）预测新型精神活性合成药物α-PVP和3-MMC的毒性效应

《Toxicologie Analytique et Clinique》：In silico and molecular dynamic simulation predictions of toxicity effects of the novel psychoactive synthetic drugs, cathinones α-PVP and 3-MMC

新型合成毒品α-吡咯烷 pentophenone（α-PVP）和3-甲基甲卡西酮（3-MMC）的计算机模拟研究表明，二者显著抑制多巴胺和5-羟色胺转运体，Glide评分分别为-7.218至-6.332 kcal/mol，证实其强效神经药理作用。ADME分析显示3-MMC毒性高于α-PVP，为药物监管提供依据。

　　

哈斯娜·胡曼尼（Hasnae Hoummani）、苏凯娜·巴米（Soukayna Baammi）、穆罕默德·谢巴伊比（Mohamed Chebaibi）、易卜拉欣·姆西卢（Ibrahim Mssillou）、艾马德·阿拉利（Aimad Allali）、尤尼斯·埃尔·阿卜杜拉利（Youness El Abdali）、阿卜杜勒克里姆·阿古尔（Abdelkrim Agour）

摩洛哥非斯哈桑二世大学医院毒理学与药理学服务部门

摘要

新型精神活性物质（NPS）是一类合成化合物，能够模仿传统非法药物的作用，常常导致中毒和与药物相关的事件。其中，合成卡西酮类物质，如α-吡咯里啶戊苯酮（α-PVP，又称Flakka）和3-甲基甲卡西酮（3-MMC），由于其严重的神经精神和心血管效应，对健康构成重大威胁。在本研究中，我们利用计算机模拟方法对α-PVP和3-MMC进行了表征，并评估了它们的药理特性和毒性。计算机模拟显示，α-PVP和3-MMC与多巴胺及血清素转运蛋白的结合亲和力较高，其Glide得分分别为?7.218和?6.698 kcal/mol（3-MMC为?6.912和?6.332 kcal/mol），这证实了它们对这些转运蛋白的强大抑制作用。此外，分子动力学模拟也验证了α-PVP和3-MMC在多巴胺和血清素转运蛋白结合位点上的稳定性。ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性表明了它们的精神活性潜力及药代动力学行为，其中3-MMC的毒性风险高于α-PVP，这对公共卫生和药物安全具有重要意义。

引言

由于新型精神活性物质（NPS）的出现速度较快且具有强烈的精神活性效果，常常类似于安非他明、MDMA和可卡因等受管制物质，近年来引起了广泛关注。随着这些物质的出现，全球非法药物格局发生了显著变化，它们通常被设计成能够规避现有法律框架，同时产生与更传统的非法药物相似的效果。在NPS中，合成卡西酮类尤为普遍，是全球查获量最大的NPS类别之一[1]。合成卡西酮类源自卡西酮，这是一种天然存在于卡塔植物（Catha edulis）中的兴奋剂，其化学结构与安非他明有相似之处，主要区别在于含有酮基[2]。 合成卡西酮类，如α-吡咯里啶戊苯酮（α-PVP）和3-甲基甲卡西酮（3-MMC），已涉及多起中毒事件，因其对中枢神经系统（CNS）的强烈刺激作用而引发严重担忧[3][4]。这些物质可导致严重的神经精神症状、心血管并发症，在极端情况下甚至会导致多器官衰竭。报告显示，使用者在摄入后常会出现焦虑加剧、烦躁不安、幻觉和暴力行为，从而增加了过量服用和相关死亡的风险[5][6]。 研究NPS面临诸多挑战。传统的实验方法分析这些物质耗时且成本高昂，同时这些药物为了规避法律限制会快速发生结构变化[7][8]。合成卡西酮可能在地下实验室生产，使得执法机构和监管机构难以跟上其不断变化的化学结构。此外，不同批次合成药物的纯度和成分差异也增加了对其健康风险和药理效应评估的复杂性。因此，迫切需要创新的研究方法来及时了解NPS的安全性和有效性。传统的实验方法分析这些物质耗时且成本高昂，加之这些药物的结构变化，使得研究变得复杂[9]。基于定量结构-活性关系（QSAR）的计算机模拟方法成为评估NPS的有希望的替代方案。这些计算技术通过理论计算和分子建模来预测这些物质的物理化学性质、药理效应和毒性[10][11]。通过分子对接、QSAR建模等计算方法，研究人员可以阐明合成卡西酮与关键生物靶点之间的相互作用，从而无需进行人体临床试验或动物模型（如大鼠或小鼠）实验，就能更好地理解其作用机制和潜在健康风险[12]。 本研究应用计算机模拟方法分析了两种最常见的合成卡西酮：α-PVP和3-MMC。通过研究它们的药理机制和毒理学特性，旨在更深入地了解这些化合物对公共健康的威胁。分析内容包括这些物质与多巴胺和血清素转运蛋白的结合亲和力，这些转运蛋白是它们精神活性效应的关键介质。同时，还预测了这些化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，以阐明其药代动力学行为和潜在的全身毒性。

分子对接

分子对接

分子对接用于理论评估α-PVP和3-MMC对多巴胺和血清素转运蛋白的抑制作用。

分子对接结果

α-吡咯里啶戊苯酮（α-PVP）对多巴胺和血清素转运蛋白的抑制作用显著，Glide得分分别为?7.218和?6.698 kcal/mol，这证实了α-PVP对这两种转运蛋白的高亲和力，与其已知的对多巴胺能和血清素能系统的效应一致。同样，3-甲基甲卡西酮（3-MMC）也对多巴胺和血清素转运蛋白表现出显著的抑制作用，Glide得分为?6.912和?6.332 kcal/mol。

讨论

α-吡咯里啶戊苯酮（α-PVP）和3-甲基甲卡西酮（3-MMC）作为合成卡西酮类，以其对多巴胺和血清素转运蛋白的抑制作用而闻名，这种抑制作用会显著增加这些神经递质的突触浓度。多巴胺转运蛋白（DAT）的抑制会导致多巴胺能信号增强，从而引发强烈的兴奋感、欣快感，并增加成瘾风险，因为大脑的奖赏通路会失调[26]。

结论

这项关于α-PVP和3-MMC的计算机模拟研究为了解它们的药理特性、毒性和潜在公共卫生风险提供了宝贵见解。分子对接分析证实了它们对多巴胺和血清素转运蛋白的强大抑制作用，这可能是导致其精神活性效应和滥用潜力的原因。ADME评估表明，由于α-PVP具有更好的生物利用度、亲脂性以及较低的hERG抑制作用，其潜在风险相对较低。

数据来源声明

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资金支持

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利益冲突披露

作者声明不存在任何利益冲突。