新型抗生素Aditoprim对人类肠道微生物群的微生物毒理学影响

《Toxicology Letters》：Microbiological toxicology of the new antibiotic aditoprim on human intestinal microbiota

本研究首次在体外模拟人体肠道环境中评估新型抗生素ADP的微生物安全性。通过添加不同浓度ADP至化学振荡器模型，发现1 mg/L未观察到毒性，而16和128 mg/L显著破坏菌群定植屏障并增加耐药菌比例，确定其ADI为91.67 μg/kg.BW/day。

　　Aditoprim（ADP）是一种新型的二氢叶酸还原酶抑制剂，同时它也是一种磺胺类药物的协同剂，主要用于动物疾病的治疗。ADP展现出广泛的抗菌活性，其效果与甲氧苄啶（TMP）相似，能够有效对抗多种病原体，如大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌和鲍曼不动杆菌等。在猪、牛、羊、鸡和鱼等动物中，ADP已被证实对某些特定感染具有良好的治疗效果。此外，ADP还被用于治疗猪的链球菌病、牛的子宫内膜炎以及猪的玻璃氏病等。这些应用表明ADP在兽医领域的潜在价值。

ADP的药代动力学特性也为其应用提供了优势。在多种动物模型中，ADP表现出比TMP更长的消除半衰期和更高的分布容积。这意味着ADP在体内能够更长时间维持有效浓度，从而提高其治疗效果。同时，ADP在动物体内的残留情况也引起了广泛关注。已有研究表明，在连续给药七天后，ADP可以在猪、鸡和鲤鱼等动物的几乎所有组织中检测到，其中胆汁、肝脏、肾脏、肺和脾等器官中的浓度尤为显著。这些残留现象可能对食品安全和人类健康产生潜在影响，尤其是在通过食物链摄入的情况下。

因此，尽管ADP在动物疾病治疗中表现出色，但其对人类肠道微生物群的影响尚未被充分研究。为了评估ADP的微生物安全性，本研究首次在体外模拟人类肠道微生物环境，利用化学恒化器（chemostats）进行实验。实验中，研究人员将ADP（浓度分别为0、1、16和128 mg/L）加入含有人类肠道菌群的化学恒化器中，随后监测微生物群落、短链脂肪酸（SCFAs）的浓度以及抗生素耐药率的变化。此外，还通过沙门氏菌Typhimurium的接种实验，评估ADP对肠道菌群定植屏障的影响。

研究结果表明，ADP在较高浓度（16和128 mg/L）下对人类肠道菌群的定植屏障功能产生了显著影响。这种影响表现为肠道菌群中耐药菌的比例增加，同时某些关键菌种如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和均匀拟杆菌（Bacteroides uniformis）的丰度发生了明显变化。这些发现提示，长期接触较高剂量的ADP可能会影响人体肠道微生物的平衡，进而对肠道健康和免疫功能产生潜在风险。

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群代谢产物的重要组成部分，它们在维持肠道健康和宿主免疫功能方面发挥着关键作用。SCFAs通过调节肠道pH值、提供能量支持肠道上皮细胞以及抑制病原体生长等方式，有助于维持肠道微生态的稳定。本研究中，研究人员监测了ADP暴露前后SCFAs的浓度变化，以评估其对肠道菌群代谢功能的潜在影响。结果显示，低剂量ADP（1 mg/L）并未显著改变SCFAs的浓度，而高剂量ADP则可能干扰肠道菌群的代谢活动，进而影响SCFAs的生成和平衡。

此外，本研究还关注了ADP对肠道菌群中耐药菌株的影响。耐药菌株的增加不仅可能降低肠道菌群的防御能力，还可能通过基因水平转移等方式，将耐药基因传播给其他细菌，从而增加抗生素耐药性的传播风险。这一现象在公共卫生领域尤为重要，因为抗生素耐药性的增加会导致临床治疗难度加大，甚至可能引发难以控制的感染性疾病。因此，评估ADP对肠道菌群耐药性的影响，对于理解其潜在的公共卫生风险具有重要意义。

为了系统评估ADP的微生物安全性，本研究设定了三个关键的微生物学终点：（1）优势菌群的丰度变化；（2）SCFAs的浓度变化；（3）耐药菌株的比例变化。通过这些指标，研究人员能够全面了解ADP对肠道微生物群的影响，并据此计算其微生物学可接受日摄入量（mADI）。研究结果表明，1 mg/L是ADP的无观察有害效应浓度（NOAEC），而其微生物学可接受日摄入量被确定为91.67 μg/kg·BW/day。这一数据为ADP在兽医领域的应用提供了重要的安全参考。

研究中使用的化学恒化器模型是一种模拟人体肠道微生物环境的体外实验方法，能够有效评估药物对肠道菌群的影响。通过这种模型，研究人员能够在受控条件下观察ADP对肠道菌群的长期作用，而无需依赖活体实验。这种方法不仅提高了实验的可重复性和可操作性，还能够避免动物实验中可能存在的伦理问题。此外，该模型还能够提供关于药物在肠道中代谢和分布的信息，从而帮助研究人员更全面地理解其潜在的微生物学风险。

本研究的发现对于指导ADP在兽医领域的合理使用具有重要价值。首先，它强调了在使用ADP时，应关注其在动物体内的残留情况，以减少对人类健康的潜在影响。其次，研究结果表明，低剂量ADP对肠道菌群的影响较小，而高剂量ADP则可能破坏肠道菌群的平衡，增加耐药菌的比例。因此，在实际应用中，应避免长期或高剂量使用ADP，以降低其对肠道微生物群的负面影响。此外，本研究还为ADP的进一步研究提供了方向，特别是在其对人类肠道微生物群的影响方面，未来需要更多研究来验证其在人体中的安全性。

ADP作为一种新型抗菌药物，其在兽医领域的应用潜力巨大。然而，其对人类肠道微生物群的影响尚未完全明确，因此在推广使用时，需要谨慎考虑其安全性。本研究首次在体外模拟人类肠道微生物环境，评估了ADP的微生物学安全性，为相关研究提供了重要的基础数据。同时，研究结果也提醒我们，药物的使用应遵循科学原则，避免对微生物群造成不必要的干扰，从而保护肠道健康和免疫功能。

肠道微生物群在维持宿主健康方面发挥着重要作用，包括营养物质的合成、免疫系统的调节以及对病原体的防御等。因此，任何可能影响肠道微生物群平衡的药物都应引起重视。ADP作为一种抗菌药物，虽然在动物疾病治疗中表现出色，但其对人类肠道微生物群的影响仍需进一步研究。本研究通过体外实验，初步揭示了ADP对肠道菌群的潜在影响，但这些结果仍需在活体实验中进行验证，以确保其在实际应用中的安全性。

此外，本研究还强调了抗生素耐药性问题的严重性。随着抗生素的广泛使用，耐药菌株的出现已成为全球公共卫生面临的重要挑战。ADP作为一种新型抗菌药物，其在动物中的使用可能会导致耐药菌株的增加，从而对人类健康构成威胁。因此，需要加强对ADP使用后的耐药性监测，以防止耐药菌株的扩散和传播。同时，应推动更严格的抗生素使用管理政策，以减少耐药菌株的出现。

在本研究中，研究人员使用了多种方法来评估ADP对肠道菌群的影响，包括16S rRNA测序、SCFAs浓度分析以及耐药菌株的检测等。这些方法能够提供全面的微生物群落信息，帮助研究人员更准确地理解ADP的作用机制。16S rRNA测序技术可以用于分析肠道菌群的组成和多样性，而SCFAs浓度分析则能够反映肠道菌群的代谢活动。耐药菌株的检测则能够评估ADP对肠道菌群耐药性的潜在影响。这些方法的综合应用，使得本研究能够更全面地评估ADP的微生物学安全性。

综上所述，本研究首次在体外模拟人类肠道微生物环境，评估了ADP的微生物学安全性。研究结果表明，低剂量ADP（1 mg/L）对肠道菌群的影响较小，而高剂量ADP（16和128 mg/L）则可能破坏肠道菌群的定植屏障功能，增加耐药菌的比例。这些发现为ADP在兽医领域的应用提供了重要的科学依据，同时也提醒我们在使用此类药物时，应关注其对肠道微生物群的潜在影响。未来的研究需要进一步探讨ADP在人体中的安全性，以及其对肠道微生物群的长期影响，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。