入院后24小时内接受新鲜冰冻血浆输注与儿童脓毒症患者28天死亡率之间的关联：一项单中心回顾性队列研究

《Transfusion and Apheresis Science》：Fresh frozen plasma transfusion within 24hours of admission associated with 28-day mortality of pediatric patients with sepsis: A single-center retrospective cohort study

脓毒症儿童24小时内新鲜冷冻血浆输注与28天死亡率、院内死亡率和多器官功能障碍综合征相关性的回顾性研究显示，FFP输注组28天死亡率（50.6% vs 3.3%）、院内死亡率（50.6% vs 3.9%）和MODS发生率（74.1% vs 22.7%）均显著高于非FFP组（P均<0.05），Cox回归和逻辑回归分析证实FFP输注是独立危险因素（HR 6.150, OR 9.708）。分隔符：

　　### 研究背景与意义

脓毒症是一种由感染引发的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍综合征，其特点是生理、病理和生化指标的异常变化。该疾病在儿童群体中尤为严重，不仅导致高死亡率，还可能引发长期的健康问题。据2017年全球疾病负担、伤害和风险因素研究（GBD）估计，每年有超过2520万儿童受到脓毒症影响，并导致超过300万例死亡。在中国，尽管脓毒症相关死亡率有所下降，但其死亡率仍高达每10万人76.6例。因此，脓毒症的早期干预和治疗策略对改善儿童预后至关重要。

在脓毒症的早期管理中，凝血功能障碍和组织灌注不足是主要的并发症，显著增加了器官衰竭和死亡的风险。因此，纠正凝血功能障碍和及时有效的液体复苏成为稳定患者的关键措施。新鲜冰冻血浆（Fresh Frozen Plasma, FFP）是一种含有多种蛋白质的血液制品，包括白蛋白、凝血因子、纤维蛋白、免疫球蛋白、蛋白C和蛋白S等，这些成分可能在脓毒症治疗中发挥重要作用。由于FFP含有凝血因子和纤维蛋白，它被广泛用于预防或治疗由获得性凝血因子缺乏导致的出血。此外，尽管晶体液被推荐为脓毒症液体管理的首选，但在某些临床情况下，如存在凝血异常的患者，FFP也被广泛使用。

然而，目前关于FFP在儿童脓毒症早期治疗中的应用，主要依赖专家共识和成人研究，缺乏高质量的随机对照试验（RCT）数据支持。因此，本研究旨在通过回顾性队列研究，探讨在入院24小时内进行FFP输注与儿童脓毒症患者的28天死亡率、住院死亡率以及多器官功能障碍综合征（MODS）发生率之间的关系。

### 研究方法与数据收集

本研究选取了2023年1月至2024年12月期间，武汉儿童医院（武汉妇幼保健医院）儿科重症监护室（PICU）收治的患有脓毒症的儿童患者。所有纳入研究的患者均需满足以下条件：年龄小于18岁、确诊为脓毒症、并在入院后24小时内接受了FFP输注或未接受FFP输注。排除标准包括：患有血液系统疾病、接受过手术或术后治疗、转入其他医院、患有慢性疾病（如慢性肾病、糖尿病和系统性红斑狼疮）、在其他医院接受过输血治疗、患有恶性实体瘤以及数据不完整的患者。最终，共有262例患者被纳入研究，其中81例在入院24小时内接受了FFP输注，其余181例未接受FFP输注。

研究数据来源于电子病历系统，所有数据均匿名处理。数据包括患者的性别、年龄、体重、身高、儿科危重疾病评分（PCIS）和儿科死亡风险评分（PRISM III），以及入院24小时内进行的实验室检测结果，如白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（CR）、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、降钙素原（PCT）和白细胞介素-6（IL-6）。此外，还记录了患者在住院期间接受的干预措施，包括机械通气（MV）和血浆置换（TPE）等。

在统计分析方面，首先对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov检验或Shapiro-Wilk检验，以判断其是否符合正态分布。符合正态分布的变量以均值（标准差）表示，不符合正态分布的变量则以中位数（25%和75%分位数）表示。分类变量则以频率和百分比形式呈现。对于连续变量，采用t检验或Mann-Whitney U检验进行比较，分类变量则采用卡方检验进行比较。

为了探讨FFP输注与28天死亡率、住院死亡率及MODS之间的关系，研究采用多变量逻辑回归分析。首先进行单变量逻辑回归，筛选出具有统计学意义的预测因子，然后将这些变量纳入多变量分析，以确定最终的独立预测因子。对于28天死亡率，研究采用Kaplan-Meier分析和Cox回归分析，以评估绝对风险差异和随时间变化的相对风险。

### 研究结果

研究结果显示，在262例患者中，81例在入院24小时内接受了FFP输注。FFP输注组的28天死亡率为50.6%（41例），住院死亡率为50.6%（41例），MODS发生率为74.1%（60例）。而非FFP输注组的28天死亡率为3.3%（6例），住院死亡率为3.9%（7例），MODS发生率为22.7%（41例）。结果显示，FFP输注组的28天死亡率、住院死亡率和MODS发生率均显著高于非FFP输注组。

进一步的多变量Cox回归分析显示，FFP输注在入院24小时内与28天死亡率显著相关（HR 6.150，95% CI 1.770-21.367，P=0.004）。Kaplan-Meier分析表明，非FFP输注组的28天生存率显著高于FFP输注组（HR 19.931，95% CI 10.350-38.404，P=0.000）。此外，多变量逻辑回归分析显示，FFP输注在入院24小时内与住院死亡率（OR 9.708，95% CI 2.003-47.041，P=0.005）和MODS发生率（OR 4.351，95% CI 1.587-11.926，P=0.004）均显著相关。

为了进一步探讨FFP输注剂量与死亡率之间的关系，研究将患者按照FFP输注剂量（总输注量/体重）分为三个组：0-20 mL/kg组、20-60 mL/kg组和>60 mL/kg组。结果显示，所有输注组的28天死亡率均显著高于非FFP输注组，且死亡率与输注剂量呈正相关。这一发现提示，FFP输注剂量的增加可能与不良预后相关。

此外，研究还发现，FFP输注组的PT和APTT显著延长，提示其凝血功能状态较差。尽管FFP通常用于纠正凝血功能障碍，但研究结果显示，FFP输注未能改善脓毒症患者的临床预后，反而与较高的死亡率和MODS发生率相关。这一结果与之前的研究相一致，即FFP输注在纠正凝血功能异常方面效果有限，甚至可能引发不良反应。

### 讨论与分析

本研究是首次对儿童脓毒症患者在入院24小时内FFP输注进行回顾性流行病学观察分析。研究发现，FFP输注与较高的死亡率和MODS发生率显著相关，提示在儿童脓毒症管理中，FFP输注可能并非最佳选择。这一结论与当前的临床指南和相关研究结果一致，即对于无明显出血的脓毒症患者，不应盲目进行FFP输注。

当前，关于FFP在儿童脓毒症中的应用，主要依赖专家意见。尽管FFP含有多种凝血因子，但其在纠正凝血功能障碍方面的作用有限。对于脓毒症患者，凝血功能障碍的成因更为复杂，包括组织因子（TF）介导的外源性凝血途径激活、生理抗凝机制受损（如活化蛋白C、抗凝血酶III和组织因子途径抑制剂缺乏）以及纤溶抑制（如纤溶酶原激活物抑制剂-1升高）。因此，单纯补充凝血因子可能无法有效逆转脓毒症引起的凝血功能障碍。

此外，FFP输注可能引发多种不良反应，包括输血相关急性肺损伤（TRALI）、过敏反应、发热反应、枸橼酸毒性、移植物抗宿主病（GVHD）、对缺乏蛋白的抑制以及输血相关循环超负荷（TACO）。这些不良反应可能进一步加重患者的病情，导致更高的死亡率和MODS发生率。研究还发现，FFP输注可能增加微血栓形成的风险，从而加重器官功能障碍。

值得注意的是，本研究中FFP输注率高于以往的研究，这可能与样本量和疾病类型有关。此外，研究发现，FFP输注剂量越高，28天死亡率越高。这一结果与之前的成人研究相吻合，即FFP输注剂量的增加与不良预后相关。因此，对于儿童脓毒症患者，应谨慎评估FFP输注的必要性和剂量，以避免不必要的风险。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究提供了有价值的见解，但仍存在一些局限性。首先，研究样本量相对较小，且数据来源于单一中心，可能影响结果的普遍性。其次，由于是回顾性研究，存在不可避免的估计偏差，尽管通过多变量调整已尽可能减少偏差，但仍可能存在未观察到的混杂因素。此外，研究仅记录了入院24小时内的实验室结果，未分析FFP输注是否改善了患者的凝血状态，这可能影响对FFP疗效的全面评估。

因此，未来需要更大规模的高质量随机对照试验（RCT）来进一步探讨早期FFP输注与儿童脓毒症长期预后之间的关系。此外，还需对FFP输注的适应症和剂量进行更深入的研究，以制定更科学的治疗策略。

### 结论

综上所述，本研究发现，在儿童脓毒症患者中，入院24小时内进行FFP输注与较高的28天死亡率、住院死亡率和MODS发生率显著相关。这提示，在儿童脓毒症的早期管理中，FFP输注可能并非有效的治疗手段，甚至可能带来额外的风险。因此，在决定是否进行FFP输注时，应综合考虑患者的临床表现、凝血功能异常的严重程度以及潜在的不良反应，以确保治疗的安全性和有效性。未来的研究应进一步探讨FFP在儿童脓毒症中的适应症和剂量，以提供更明确的临床指导。