《Ultrasound in Medicine & Biology》：Understanding the role of statin use on advanced prostate cancer outcomes: Does the statin type, cumulative dose, or duration impact survival?
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前列腺癌患者接受去势治疗时，长期高剂量他汀使用可显著改善整体生存率和癌症特异性生存率，且存在剂量-效应关系，但与他汀类型无关。
亚历克萨·罗斯·莱昂（Alexa Rose León）| 迈克尔·里斯克（Michael Risk）| 威廉·A·里克（William A. Ricke）| 朱宁·刘（Jinn-ing Liou）| 大卫·F·贾拉德（David F. Jarrard）| 凯尔·A·理查兹（Kyle A. Richards）
威斯康星州麦迪逊市威廉·S·米德尔顿纪念退伍军人医院外科，泌尿科
摘要
目的
为了进一步研究接受雄激素剥夺疗法（ADT）的前列腺癌（PCa）患者生存率改善的关联，我们假设增加ADT期间他汀类药物的使用时间和剂量会带来更大的效果。
方法
利用退伍军人事务数据库，我们确定了2000年至2008年间被诊断为PCa并接受ADT治疗、且随访至2016年5月的所有患者。排除标准包括ADT或他汀类药物使用时间≤6个月，或同时接受局部放疗的患者。根据他汀类药物使用的累计时间（<36个月或≥36个月）对患者进行分层，并调整了累积剂量和他汀类药物类型的影响。经过倾向得分调整后，计算了总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）的Cox比例风险比。
结果
排除不符合条件的人员后，研究队列共包含52,763名患者：其中32%的患者他汀类药物使用时间<36个月。分析显示，他汀类药物使用时间≥36个月组（HR 0.60，95% CI 0.57–0.63）、最高累积剂量组（HR 0.90，95% CI 0.82–0.99）以及亲水性他汀类药物组（HR 0.58，95% CI 0.54–0.62）的生存率有所提高。在癌症特异性生存期（CSS）的竞争风险分析中，他也汀类药物使用时间≥36个月组（HR 0.83，95% CI 0.73–0.95）和最高累积剂量组（HR 0.74，95% CI 0.59–0.93）的生存率同样有所提高，但他汀类药物类型与生存率改善无关（HR 0.82，95% CI 0.66–1.01）。
结论
我们发现，在接受ADT治疗的PCa患者中，他汀类药物的使用存在明显的最小有效剂量/时间关系。
引言
尽管前列腺癌（PCa）治疗取得了新的进展，但据估计2024年仍有35,000人死于该疾病[1]。虽然雄激素剥夺疗法（ADT）是诱导转移性PCa消退的有效一线治疗方法，但许多患者仍会发展成激素抵抗性疾病。这种抵抗性为新型药物的研发提供了机会。
他汀类药物常用于预防和治疗高胆固醇血症。它们通过抑制胆固醇的合成来发挥作用，而胆固醇是导致PCa增殖的雄激素的前体，因此他汀类药物在针对PCa的治疗中具有独特作用。此外，他汀类药物还影响细胞增殖、迁移和生长，具有潜在的抗肿瘤效果[2]。研究表明，他汀类药物能够干扰人类PCa细胞系PC-3中的上皮-间充质转化（EMT）过程，这是肿瘤生物进展的重要机制[3]。临床前试验表明，单独使用他汀类药物需要非常高的浓度才能发挥抗增殖作用。因此，他汀类药物最好与其他疗法（如ADT）联合使用[2]。
多项研究表明，他汀类药物能提高接受ADT治疗的PCa患者的生存率[[4], [5], [6], [7], [8]]。然而，目前尚不清楚哪种剂量、使用时间和类型对他汀类药物治疗效果最为有效。基于此，我们假设增加ADT期间他汀类药物的使用时间和剂量会带来更好的效果。我们进行了一项大规模观察性研究，评估了他汀类药物的剂量、使用时间和类型对接受ADT治疗的PCa患者的影响。
数据来源
该研究获得了当地机构审查委员会（IRB）的批准。退伍军人事务部在1,400多个中心为超过2,000万名退伍军人提供医疗服务。所有医疗记录均通过电子健康记录系统“退伍军人信息系统技术架构”（VistA）进行存储，该系统可全面追踪患者的诊疗信息，包括诊断结果、治疗过程、用药情况、实验室检测结果、生理指标和报告[9]。数据来源于各个VistA系统。
结果
排除不符合条件的人员后，最终纳入分析的队列共有52,763名患者，其中32%的患者他汀类药物使用时间<36个月。结果显示，他汀类药物使用时间≥36个月组（HR 0.60，95% CI 0.57–0.63）、最高累积剂量组（HR 0.90，95% CI 0.82–0.99）以及亲水性他汀类药物组（HR 0.58，95% CI 0.54–0.62）的生存率均有所提高。在癌症特异性生存期（CSS）的比较中，他汀类药物使用时间≥36个月组（HR 0.83，95% CI 0.73–0.95）和最高累积剂量组（HR 0.74，95% CI 0.59–0.93）的生存率也有所提高，但不同类型他汀类药物对生存率无显著影响（HR 0.82，95% CI 0.66–1.01）。
讨论
这项大规模观察性研究表明，他汀类药物的使用时间和剂量与接受ADT治疗的PCa患者的癌症特异性生存期（CSS）改善之间存在剂量-反应关系。先前的研究已证实他汀类药物对此类患者具有抗癌效果[[4], [5], [6], [7], [8]]；然而，关于如何合理使用他汀类药物以获得最佳效果的研究较少。我们的研究独特之处在于系统地评估了使用时间、剂量和类型对他汀类药物疗效的影响，是目前规模最大的相关研究。
结论研究发现，他汀类药物的使用存在最小有效剂量和使用时间的关系，这对接受ADT治疗的PCa患者的总生存期（OS）、癌症特异性生存期（CSS）和骨骼相关事件（SRE）具有积极影响。未来应开展前瞻性研究以进一步验证这些发现，并确定最佳的使用方案，因为更高剂量和更长的使用时间可能更有利于临床疗效的实现。
人工智能声明
作者在撰写本文过程中未使用任何生成式人工智能或人工智能辅助技术。
目录使用说明
他汀类药物的使用与接受雄激素剥夺疗法的晚期前列腺癌患者的肿瘤学结局改善相关。这一关联需通过前瞻性研究进一步验证。
作者贡献声明
亚历克萨·罗斯·莱昂（Alexa Rose León）：负责撰写、审阅与编辑、方法学设计及研究实施。迈克尔·里斯克（Michael Risk）：负责撰写、审阅与编辑、方法学设计及研究实施。威廉·A·里克（William A. Ricke）：负责撰写、审阅与编辑、方法学设计及研究实施。朱宁·刘（Jinn-ing Liou）：负责软件开发、数据分析及数据整理。大卫·F·贾拉德（David F. Jarrard）：负责撰写、审阅与编辑、初稿撰写、项目监督、资源协调、方法学设计、研究实施及资金申请、概念构思。凯尔·A.（Kyle A.）：
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
