雷米替罗（Resmetirom）治疗巴西代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis）的成本效益分析

《Value in Health Regional Issues》：Cost-Effectiveness of Resmetirom for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis in Brazil

代谢功能障碍相关脂肪肝（MASH）治疗药物雷赛替隆的成本效益分析显示，其20年周期内平均增量成本为127,000 PPP-USD，增量健康效益为1.05 QALY，ICER达121,762 PPP-USD/QALY，显著高于巴西现行40,000 BRL/QALY（约17,338 PPP-USD/QALY）阈值。敏感性分析表明药物价格需降低约75%才能达到巴西标准，但与美国等高收入国家阈值相比仍具成本效益潜力。

　　### 代谢功能障碍相关脂肪肝炎治疗药物Resmetirom在巴西的成本效益分析

代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH）是一种慢性肝病，其特征包括肝脏脂肪堆积、小叶炎症、肝细胞损伤以及潜在的纤维化发展。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征在全球范围内的普遍增加，MASH的发病率也在迅速上升。巴西作为世界上最大的公共医疗系统之一，正面临着这一疾病带来的巨大经济负担。由于MASH可能进展为肝硬化甚至肝癌，其治疗对公共卫生政策具有重要意义。近年来，Resmetirom作为一种新型药物，因其在治疗MASH方面的潜在疗效而受到关注。然而，尽管其在临床试验中表现出良好的效果，但其成本效益在巴西的公共医疗体系中仍需进一步评估。

本研究通过建立一个基于20年时间跨度的马尔可夫模型，从巴西公共医疗系统的视角出发，对Resmetirom的治疗效果和成本进行了系统分析。研究结果表明，与安慰剂相比，Resmetirom在20年的治疗周期内显示出平均的增量成本为121,762 PPP-USD，并带来了1.05个质量调整生命年（QALYs）的增量效益。这一结果导致了平均的增量成本效益比（ICER）为40,017 PPP-USD/QALY，呈现出中等程度的波动性（30,869-50,234 PPP-USD/QALY）。通过散点图分析可以发现，Resmetirom的ICER主要集中在东北象限，且没有出现任何主导效应。这一发现表明，尽管Resmetirom在临床效果上优于安慰剂，但在当前巴西的常规成本效益阈值范围内，其经济价值并不显著。

### 研究背景与疾病影响

MASH在全球范围内的发病率估计为5.3%，并且其病程可能导致严重的健康后果。例如，患有MASH但无纤维化的患者，其死亡率比仅有单纯脂肪肝的患者高出2.1倍。而对于那些进展至失代偿性肝硬化的患者，死亡率进一步升高至84.5 per 1000人年，且有30%的患者在72个月内面临死亡风险。此外，MASH的进展还可能与代谢因素如胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和遗传易感性密切相关。

MASH对医疗系统和社会的经济负担是显著的。根据一项研究，MASH患者的平均年度治疗成本高达46,662美元，而患有肝硬化的患者成本则显著增加，达到98,574美元。尽管这些数据在不同研究中存在差异，但总体而言，MASH的治疗成本随着疾病严重程度的增加而上升。在巴西，每年用于肝病治疗的支出约为2亿雷亚尔，约合8670万美元。早期干预对于MASH患者而言具有重要意义，因为它不仅可以减少疾病的进展，还能有效降低相关并发症的经济负担。

### 研究方法与模型构建

本研究采用了基于经济建模的成本效益分析方法。通过构建一个20年时间跨度的马尔可夫模型，评估Resmetirom在巴西的治疗效果和成本。该模型比较了Resmetirom联合标准治疗（SOC）与安慰剂联合SOC的治疗策略。在模型中，健康状态被分为七个阶段：无纤维化（F0）、轻度至中度纤维化（F1、F2和F3）、肝硬化（F4）、肝移植（LT）以及死亡。所有成本以巴西雷亚尔（BRL）和购买力平价美元（PPP-USD）进行计算，而效果则以QALYs衡量。

模型中，患者初始均接受标准治疗，包括饮食和运动建议。对于非肝硬化的MASH患者，尤其是处于F2或F3阶段的患者，他们还会接受Resmetirom治疗。研究采用了InCER研究所的数据作为模型的基础，这些数据来源于Singh等人的研究，该研究估计了MASH患者在不同纤维化阶段之间的转换概率。此外，研究还参考了Younossi等人的研究，获取了与MASH相关的死亡率数据。这些数据为模型提供了重要的参考依据，帮助研究人员更好地模拟疾病的发展轨迹和治疗效果。

### 成本分析与效果评估

尽管研究主要从巴西公共医疗系统的角度进行分析，但由于缺乏官方的本地价格数据，研究采用了国际参考价格（每年19,000美元）。考虑到巴西公共医疗系统的报销表未能全面反映MASH治疗的全部成本，研究还结合了2024年国家医疗合作社协会的直接成本数据。这些数据为研究提供了更准确的经济评估基础。

在效果评估方面，研究参考了临床试验数据，包括Resmetirom在不同剂量下的疗效表现。根据一项III期临床试验，Resmetirom在每日剂量为80毫克和100毫克的情况下，分别在25.9%和29.9%的患者中实现了MASH的组织学缓解，且不加重肝纤维化。与安慰剂组的9.7%相比，这一结果显示出Resmetirom在临床效果上的优势。此外，研究还考虑了与Resmetirom相关的轻微不良事件成本，如腹泻和恶心，平均每年为200雷亚尔。

### 成本效益分析结果

在基线模型分析中，Resmetirom的总成本为642,000雷亚尔（约278,283 PPP-USD），而标准治疗的成本为349,000雷亚尔（约151,278 PPP-USD）。Resmetirom带来了1.05个QALYs的增量效益，从而导致了约293,000雷亚尔（约127,004 PPP-USD）的增量成本。最终，Resmetirom的ICER为280,906雷亚尔/QALY（约121,762 PPP-USD/QALY），这一数值显著高于巴西的常规成本效益阈值（1至3倍的人均GDP）。因此，Resmetirom在巴西的公共医疗系统中被认为不具成本效益。

尽管在国际范围内，如美国，Resmetirom的ICER在某些情况下被认为具有成本效益，但在巴西，由于经济资源的限制和相对较低的意愿支付阈值，其经济价值尚未得到认可。研究指出，若要使Resmetirom在巴西成为成本效益较高的治疗选择，其价格需要降低约75%。此外，研究还强调，尽管Resmetirom在特定患者群体中显示出显著的临床效果，但其在公共医疗体系中的实际应用仍需进一步探讨。

### 敏感性分析与模型稳定性

为了评估模型的稳健性，研究进行了确定性和概率性敏感性分析。在确定性分析中，研究者分别调整了Resmetirom的成本、各阶段的治疗成本、肝移植费用、各阶段的健康状态效用以及药物的疗效，以观察这些参数变化对ICER的影响。结果显示，尽管某些参数的变化可能影响最终的ICER数值，但整体趋势保持一致，即Resmetirom的增量成本和增量效益均高于安慰剂。这表明，即使在不同的参数设定下，Resmetirom的经济价值依然不如标准治疗。

在概率性敏感性分析中，研究采用了1000次模拟，考虑了不同参数的正常分布和均匀分布。结果显示，Resmetirom在散点图中始终位于右上象限，表明其在成本和效益上均高于安慰剂。尽管存在一定的不确定性，但Resmetirom在所有模拟中均被判定为不具成本效益。这一结果进一步支持了研究的结论，即在当前价格水平下，Resmetirom在巴西的公共医疗系统中难以被接受。

### 研究意义与未来展望

本研究的结论对于巴西的公共医疗政策具有重要的参考价值。尽管Resmetirom在临床效果上优于标准治疗，但其较高的成本使得在当前的医疗资源分配下，难以被纳入公共医疗体系。研究建议，巴西应考虑价格调整和风险分担协议，以提高Resmetirom的经济价值。此外，研究还指出，未来的研究应关注Resmetirom在实际应用中的效果，以及其对不同患者群体的长期影响。随着新的治疗方案的出现，如双靶点或三靶点代谢受体激动剂、其他肝性甲状腺激素受体调节剂以及FGF21类似物，MASH的治疗成本效益格局可能会发生变化。

在巴西，由于缺乏国家层面的MASH登记数据和长期队列研究，本研究的模型外部验证存在一定的局限性。然而，研究者通过调整模型参数以适应当地情况，尽量减少了这一问题的影响。此外，研究还指出，未来的研究应更加关注疾病进展的多样性，如快速进展者与慢速进展者的差异，以及Resmetirom在不同患者群体中的应用效果。这些因素可能对成本效益分析的结果产生重要影响，因此需要进一步探讨。

### 结论与建议

综上所述，本研究为巴西公共医疗系统提供了Resmetirom在治疗MASH方面的初步经济评估。尽管Resmetirom在临床效果上表现出色，但其高昂的成本使其在当前的医疗资源背景下难以被广泛采用。因此，巴西应考虑价格调整和风险分担协议，以提高其在公共医疗体系中的可行性。此外，未来的研究应关注Resmetirom在实际应用中的效果，以及其对不同患者群体的长期影响，以支持更可持续的政策决策。