《Scientific Reports》：Novel organoid-based exploration reveals the role of LMTK3/FADS2 signaling in metastatic breast cancer progression in felines and humans
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为破解猫乳腺癌（FBC）与人乳腺癌（HBC）共享的转移密码，作者构建全球首批FBC类器官，发现LMTK3/FADS2通路通过调控增殖-侵袭-凋亡三重表型加速恶性进展，抑制剂C28可同步抑制猫与人源肿瘤，为比较肿瘤学提供可直接转化的治疗靶点。
在宠物医院，一只老年母猫因乳腺肿块就诊，术后不到三月肺转移骤现，主人痛哭“为何切干净还会走？”——这并非个例。FBC占猫肿瘤17%，80%以上确诊时已转移，术后化疗方案几乎照搬人用阿霉素+卡铂，却难延生存，提示物种间存在未被解析的恶性驱动机制。与此同时，HBC每年新发230万例，即便靶向治疗日新月异，三阴性亚型（TNBC）与HER2阳性耐药群体仍缺乏后续策略。能否把“猫”作为“人”的自发肿瘤替身，找到保守且可药化的转移开关？Yamamoto H. 领衔的日埃联合团队2025年11月在线发表于《Scientific Reports》的研究给出了肯定答案。
为回答“FBC与HBC是否共享可干预的转移核心通路”，研究者首先建立国际首个FBC类器官活体库（30例手术样本，28例成功），并同步制备人BC类器官（10例手术样本，3例成功）。通过形态-基因-药敏三维度比较，锁定LMTK3（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）及其下游脂质代谢酶FADS2（脂肪酸去饱和酶2）为跨物种保守轴心，最终用抑制剂C28在猫-人双源模型中验证其治疗价值。
关键技术方法：
猫原发乳腺肿瘤及正常人乳腺组织获取（日本7家动物医院，IACUC批准0020007）；人BC组织获取（山口大学医院，IRB批准H2022-08）。
3D Matrigel培养体系构建猫/人类器官并稳定传代（P3-P8）。
RNA-seq（NovaSeq 6000，150 bp双端，60 Gb/库）+ GSEA比较FBC与FNM差异通路。
LMTK3抑制剂C28、siRNA敲减及过表达质粒功能干预。
体外药物IC50矩阵（阿霉素、卡铂、帕博西尼等8种）+ 小鼠SCID皮下移植模型体内药效。
研究结果：
类器官成功建模并保留原发瘤特征
FBC类器官2-3天出芽，1-2周可传代，冻存后复苏率>90%；电镜显示外层未分化肌上皮、内层腺样细胞伴微绒毛紧密连接，符合高级别恶性特征。免疫荧光证实基底型（CK5CK8）与腔面型（CK8CK5）两种亚型，且激素受体（ER/PR/HER2）表达与原瘤一致。移植至SCID小鼠6周成瘤率100%，标志物表达无漂移，证明模型稳定可靠。
药物敏感性高度异质并与分子分型匹配
6株FBC类器官对一线阿霉素、卡铂IC50差异达10倍；靶向药物中，HER2高表达株对拉帕替尼敏感（r = -0.92，P<0.01），提示类器官可预测临床反应。
LMTK3/FADS2轴在FBC显著激活
RNA-seq发现112个差异基因，LMTK3在FBC较FNM上调7.3倍（TPM 58 vs 8，q<0.01）。GSEA显示“有丝分裂纺锤体”“细胞周期”通路富集。免疫组化进一步证实LMTK3蛋白在基底型FBC组织与类器官均高表达，提示其与恶性程度相关。
抑制LMTK3显著削弱肿瘤恶性表型
C28（1-10 μM，72 h）浓度依赖性降低细胞活力，IC50≈2.3 μM；下调Cyclin D1、Cyclin E1，上调p21、Bax；侵袭细胞数减少65%，TUNEL阳性率提高4倍。小鼠移植瘤模型中，C28 10 mg/kg腹腔给药21天，肿瘤体积抑制率58%，Ki67指数下降50%，未观毒副作用。
FADS2是LMTK3功能必需下游
LMTK3敲减使FADS2 mRNA下降60%，过表达则升高3倍。单独敲减FADS2可复制增殖-侵袭抑制及凋亡诱导表型，说明FADS2介导LMTK3促癌信号。脂肪酸代谢抑制剂CP24879仅高浓度部分起效，提示酶活性非唯一依赖，FADS2可能通过膜脂重塑调控有丝分裂。
人BC类器官验证跨物种保守性
C28对3例人BC类器官同样呈现剂量依赖性杀伤。公开数据库Kaplan–Meier Plotter分析显示，LMTK3FADS2患者无进展生存显著缩短（HR=1.78，P<0.01）；UALCAN平台亦证实两者表达随肿瘤分期递增。猫-人数据叠加，提示该轴为保守预后-治疗双靶点。
结论与讨论：
研究首次将FBC类器官推向比较肿瘤学前沿，证实LMTK3→FADS2信号轴通过同步调控细胞周期、脂质代谢与凋亡逃逸，驱动猫与人乳腺癌的恶性进展。抑制剂C28在双物种模型中展现一致抑瘤效果，为“宠物-人”双向转化研究提供可直接进入扩展毒性实验的候选分子。未来建立多中心FBC生存数据库，并探索LMTK3/FADS2与免疫微环境互作，有望把“猫的治疗获益”快速反馈给“人的难治性乳腺癌”。
