抗CD38联合疗法在多发性骨髓瘤患者中的实际应用：Emmy队列研究的结果

《Clinical Lymphoma Myeloma & Leukaemia》：Retreatment With Anti-CD38-Based Combinations in Multiple Myeloma in Real-Life: Results From the Emmy Cohort Study

多发性骨髓瘤患者接受抗CD38单抗（如达拉珠单抗、伊萨珠单抗）再治疗后，敏感患者中位无进展生存期（PFS）达23.6个月，总生存期（OS）未达到，而耐药患者PFS仅4.6个月，OS为14.8个月。研究提出基于治疗间隔≥12个月定义敏感性的标准，显示再治疗对敏感患者有效，但耐药患者预后差。

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞的克隆性增殖。这种疾病通常表现为多次复发，且目前尚无法根治。因此，寻找有效且安全的治疗策略对于缓解疾病进展、延长生存期具有重要意义。近年来，抗CD38单克隆抗体（aCD38）作为治疗MM的重要手段，已在多个治疗阶段中广泛应用。特别是对于初治患者，aCD38的使用正在逐渐成为一线治疗方案。然而，随着治疗的推进，部分患者可能会对aCD38产生耐药性，导致疾病复发或进展。在这种情况下，重新使用aCD38进行治疗，即所谓的“再次治疗”或“重新挑战”策略，成为一种值得探索的治疗方式。

EMMY研究是一项在法国73个中心进行的非干预性、前瞻性动态队列研究，旨在评估MM在法国的临床管理情况，并进一步探讨aCD38再次治疗的疗效。本研究纳入了286名患者，他们曾接受过一线aCD38治疗，并在后续治疗中再次使用了基于aCD38的治疗方案。研究结果显示，对于所有接受aCD38再次治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月。其中，对aCD38敏感的患者中位PFS达到了23.6个月，而对aCD38不敏感的患者中位PFS仅为4.6个月，这一差异具有统计学意义（P=0.0003）。对于总体生存期（OS），所有患者的中位OS为17.3个月，不敏感患者的中位OS为14.8个月，而敏感患者则未达到中位OS（NR），这一差异同样具有统计学意义（P=0.0004）。值得注意的是，研究并未发现耐药与非耐药患者在PFS或OS方面的显著差异。

研究中还分析了aCD38再次治疗的组合方式。结果显示，aCD38在再次治疗时主要与免疫调节药物（IMiD）联合使用，占62.2%；与蛋白酶体抑制剂（PI）联合使用占21.7%；同时与IMiD和PI联合使用的占7.3%；与其他药物联合使用的占8.7%。这表明在实际临床应用中，aCD38的再次治疗通常与其他药物联合使用，以提高疗效并减少耐药性的发生。

此外，研究还探讨了aCD38再次治疗的疗效与患者治疗前的病情特征之间的关系。例如，患者的治疗间隔时间、既往治疗药物的种类、是否接受过自体干细胞移植（ASCT）等均对再次治疗的疗效产生影响。研究发现，对于治疗间隔超过12个月的患者，再次治疗的PFS显著延长，而治疗间隔较短的患者则疗效较差。这提示我们，定义患者对aCD38的敏感性时，应考虑其治疗间隔时间，而非仅仅依赖于疾病是否在治疗后60天内复发。因此，研究者提出了一种新的敏感性定义：如果患者在首次使用aCD38治疗后至少12个月没有因疾病进展而中断治疗，那么他们可被归类为对aCD38敏感的患者。这一定义有助于更准确地筛选出可能从再次治疗中获益的患者群体。

在讨论部分，研究指出，尽管aCD38在MM治疗中显示出显著的疗效，但随着时间推移，耐药性的出现是不可避免的。对于那些在首次治疗中表现出较长无进展期的患者，再次治疗可能提供更好的临床效果。然而，对于在首次治疗后短时间内复发的患者，再次使用aCD38可能无法带来显著的生存获益。因此，针对不同患者群体制定个性化的治疗策略显得尤为重要。研究还强调，目前缺乏统一的敏感性定义，这限制了对患者再次治疗效果的深入分析。因此，建立一个标准化的敏感性定义，有助于更精准地选择适合再次治疗的患者，并优化治疗方案。

研究还提到，EMMY研究提供了关于aCD38再次治疗的现实世界数据，这在一定程度上弥补了临床试验中可能存在的局限性。临床试验通常在严格筛选的患者群体中进行，而现实世界研究则更能反映疾病的自然病程和治疗的实际应用情况。EMMY研究的样本量较大，且涵盖了广泛的患者特征，如年龄、ECOG评分、国际分期系统（ISS）分类、高危细胞遗传学等，这使得研究结果更具代表性。此外，研究还发现，aCD38再次治疗的疗效在不同治疗组合中存在差异，例如，与IMiD联合使用可能比与PI联合使用效果更好。因此，在实际临床应用中，应根据患者的个体情况选择最合适的治疗组合。

尽管研究显示aCD38再次治疗在某些患者中具有显著的疗效，但同时也指出，对于耐药患者，再次治疗可能无法带来预期的临床益处。因此，对于这类患者，应考虑其他治疗手段，如新型药物或联合治疗方案。此外，研究还提到，随着aCD38在一线治疗中的应用逐渐增加，再次治疗的患者群体可能也会发生变化。因此，未来的研究应关注这一趋势，并进一步探讨aCD38在不同治疗阶段中的应用效果。

综上所述，EMMY研究为aCD38再次治疗提供了重要的现实世界数据，揭示了敏感患者和不敏感患者在PFS和OS方面的显著差异。研究结果支持将aCD38再次治疗作为敏感患者的重要治疗策略，同时也强调了建立标准化敏感性定义的必要性。此外，研究还指出，尽管aCD38在治疗MM中表现出良好的疗效，但耐药性的出现仍然是治疗面临的主要挑战之一。因此，未来的研究应进一步探索如何克服耐药性，以及如何优化aCD38的使用策略，以提高患者的整体治疗效果和生存率。