社区人群中阿尔茨海默病血液生物标志物与认知衰退不同阶段进展的关联研究

《Nature Communications》：Blood biomarkers of Alzheimer’s disease and progression across different stages of cognitive decline in the community

本研究针对阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物在社区人群中预测认知衰退进展的关联尚不明确的问题，通过对2148名社区老年人长达16年的随访，系统评估了Aβ42/Aβ40比值、p-tau181、p-tau217、t-tau、NfL和GFAP等六种生物标志物与认知状态转换（正常认知→MCI→痴呆）的关系。研究发现p-tau217、NfL和GFAP等生物标志物能有效预测MCI向痴呆的进展，为社区层面MCI患者的风险分层提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）及其他类型痴呆症的防治已成为公共卫生领域的重大挑战。在这一背景下，早期识别高风险个体、预测疾病进展轨迹显得尤为重要。传统的AD诊断依赖于脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）检测和正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）等昂贵且有创的手段，限制了其在大规模人群筛查中的应用。近年来，血液生物标志物检测技术的突破，特别是超灵敏单分子阵列（Simoa）等技术的出现，使得通过血液样本检测AD相关病理蛋白成为可能。这类血液检测具有成本低、创伤小、易于重复等优势，为AD的早期筛查和疾病监测带来了新的希望。

尽管已有研究表明，血液中的磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau，如p-tau181和p-tau217）、神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）以及β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）42/40比值等生物标志物，在临床记忆门诊或研究队列中能够有效预测未来痴呆的发生。然而，这些生物标志物在普通社区老年人群中，如何关联认知衰退的中间阶段——特别是从正常认知到轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI），以及从MCI进展到痴呆或逆转为正常认知的动态过程——仍然缺乏系统性的长期证据。理解生物标志物在这些关键转换节点中的作用，对于在疾病可干预的早期阶段（即MCI期）精准识别高风险个体、优化预防和治疗策略至关重要。

为了回答这一科学问题，由Martina Valletta和Giulia Grande等人领导的研究团队，在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了他们的最新研究成果。他们利用瑞典国家老龄化与护理研究（Swedish National study on Aging and Care in Kungsholmen, SNAC-K）这一大型社区前瞻性队列的数据，对2148名基线时无痴呆的老年人进行了长达16年的随访。研究旨在系统探讨六种AD血液生物标志物（Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau181、p-tau217、总tau蛋白（total-tau, t-tau）、NfL和GFAP）的水平与个体在不同认知状态（正常认知、MCI、全因痴呆/AD痴呆）间转换风险的关系。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：研究基于SNAC-K社区队列，纳入2148名基线无痴呆的参与者。采用多状态马尔可夫模型（multistate Markov models）分析生物标志物与认知状态转换的风险比（Hazard Ratio, HR）。使用Simoa技术平台定量检测血清中的六种AD相关生物标志物。通过标准化的神经心理学测试组合客观定义MCI。采用三步法临床诊断流程确定全因痴呆和AD痴呆。

研究结果

个体AD血液生物标志物与不同认知阶段进展的风险比

研究发现，除Aβ₄₂/Aβ₄₀比值外，其余五种生物标志物（p-tau181、p-tau217、t-tau、NfL、GFAP）的基线水平升高均与从MCI更快进展为全因痴呆和AD痴呆的风险增加显著相关，且这种关系呈非线性。其中，NfL和p-tau217的关联最强。例如，与低水平相比，高NfL水平者从MCI进展为全因痴呆的风险比（HR）为1.84，进展为AD痴呆的HR为2.34；高p-tau217水平者相应的HR分别为1.74和2.11。此外，GFAP水平升高还与从MCI逆转为正常认知的可能性降低相关。值得注意的是，在基线认知正常的参与者中，没有任何一种生物标志物的水平与后续发展为MCI的风险存在显著关联。当使用预定义的截断值将生物标志物二分类（高/低）后，结果与连续变量分析一致。

亚组和敏感性分析

按年龄分层分析显示，生物标志物与从MCI向痴呆进展的关联在78岁以下的参与者中略强于78岁及以上者。按性别分层分析表明，生物标志物与从MCI向全因痴呆进展的关联在女性中更强。排除基线时已患有MCI的参与者后，大部分结果保持稳健。使用逆概率加权（Inverse Probability Weighting, IPW）处理失访偏倚，以及采用认知损害非痴呆（Cognitive Impairment No Dementia, CIND）定义替代MCI进行敏感性分析，结果均与主要分析一致。

AD血液生物标志物组合与不同认知阶段进展的风险比

研究人员进一步探讨了关联最强的三个生物标志物（p-tau217, NfL, GFAP）的组合效应。结果发现，个体携带升高的生物标志物数量越多，从MCI进展为痴呆的风险越高，而逆转为正常认知的风险则越低。与三种生物标志物均未升高的个体相比，三种均升高的个体进展为全因痴呆的HR为2.22，进展为AD痴呆的HR高达3.71，而其MCI逆转的HR则降低了70%。在生物标志物两两组合中，p-tau217和NfL同时升高预示着最快的疾病进展。

研究结论与讨论

本研究通过长期社区随访和先进的多状态模型分析，揭示了AD血液生物标志物在认知衰退动态过程中的关键作用。其主要结论和意义在于：首先，研究证实了AD血液生物标志物（尤其是p-tau217, NfL, GFAP）在社区环境中对于MCI患者向痴呆进展具有强大的预测能力，支持了将其用于MCI阶段风险分层的潜力。这提示在出现轻微认知症状的个体中进行血液生物标志物检测，有助于识别那些最可能进展为痴呆的高危人群，从而为针对性干预、临床试验入组和个体化管理提供依据。其次，研究发现生物标志物水平与认知正常个体未来发生MCI的风险无关，这与当前不推荐在无症状人群中进行AD生物标志物检测的指南精神相符，也表明这些标志物可能对疾病相对后期的临床阶段更具鉴别价值。第三，研究揭示了生物标志物与MCI逆转可能性降低的关联，强调了生物标志物在区分由潜在神经病理改变驱动的“真性”MCI和由其他可逆因素导致的暂时性认知下降方面的辅助作用。第四，生物标志物组合分析显示了多标志物整合在提升预测准确性方面的优势，其中p-tau217（AD病理特异性强）与NfL（神经退行性变通用标志物）的组合尤其值得关注，可能分别反映了AD特异性病理和广泛的神经元损伤，从而更全面地评估疾病状态。

研究的优势包括大规模社区人群、长期随访、多种生物标志物检测以及严谨的认知状态评估。局限性包括痴呆诊断缺乏生物学确认、使用血清而非血浆样本、基于特定队列的截断值可能影响外推性、以及仅基线单次测量生物标志物无法反映其动态变化。

总之，这项研究为AD血液生物标志物在社区老年人群，特别是MCI患者中的临床应用提供了重要的群体水平证据。未来需要更大规模的研究来探索如何将临床信息与生物标志物数据相结合，以最终实现在个体层面进行精准的痴呆风险预测。