来自孟德尔随机化和中介分析的新见解：肺纤维化中线粒体DNA拷贝数与端粒长度之间的因果关系

《QJM: An International Journal of Medicine》：New insights from mendelian randomization and mediation analysis: causal relationships between mitochondrial DNA copy number and telomere length in pulmonary fibrosis

线粒体DNA拷贝数减少通过未成熟T细胞端粒长度缩短机制导致肺纤维化风险增加，孟德尔随机化分析验证了该因果通路。

　　

摘要

背景

线粒体DNA拷贝数的变化可能导致线粒体功能障碍，进而加速细胞衰老，这一过程与多种呼吸系统疾病的发病机制有关。然而，线粒体DNA拷贝数与呼吸系统疾病之间的因果关系以及可能的中介因素尚未完全阐明。

目的

本研究旨在确定线粒体DNA拷贝数与肺部疾病之间的因果关系，并探讨端粒长度在此关联中的潜在中介作用。

方法

通过单变量孟德尔随机化（UVMR）分析来评估免疫细胞中线粒体DNA拷贝数、呼吸系统疾病和端粒长度之间的关系。为了进一步精确推断因果关系，采用了多变量孟德尔随机化（MVMR）方法，并专门研究了端粒长度在线粒体DNA拷贝数与肺部疾病之间因果途径中的中介作用。

结果

UVMR分析显示线粒体DNA拷贝数（n = 395,718）与肺纤维化（n = 469,126）之间存在显著的因果关联。在MVMR模型中，线粒体DNA拷贝数、天真T细胞端粒长度和肺纤维化之间的遗传关联仍然成立。重要的是，天真T细胞端粒长度被确定为连接线粒体DNA拷贝数与肺纤维化的关键中介因素。

结论

本研究提供了遗传学证据，支持线粒体DNA拷贝数减少与肺纤维化风险增加之间的因果关系。同时，它还指出天真T细胞端粒长度是这一过程中的关键中介因素。尽管如此，仍需要进一步的体内和体外研究来验证这些发现并阐明其背后的分子机制。