巴瑞替尼在日本类风湿关节炎患者中的药物留存率：一项前瞻性观察队列研究的中期结果分析

《Modern Rheumatology》：Retention of baricitinib-treated patients with rheumatoid arthritis in Japan: Interim results from a prospective observational cohort study

本研究针对日本类风湿关节炎(RA)患者，在真实临床实践中评估口服JAK抑制剂巴瑞替尼的12个月药物留存率及有效性。结果显示，巴瑞替尼治疗12个月后留存率达70.2%，疾病活动度指标（CDAI、SDAI、DAS28-CRP）及患者报告结局(PROs)均显著改善，且基线疼痛VAS评分和HAQ-DI是影响停药的主要预测因素，证实了巴瑞替尼在真实世界中的持续疗效和耐受性。

　　

在风湿免疫领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，不仅导致关节破坏和功能丧失，还伴随严重的疼痛和疲劳，严重影响患者的生活质量。尽管治疗目标（Treat-to-Target, T2T）策略强调通过达标治疗实现缓解或低疾病活动度（Low Disease Activity, LDA），以控制病情进展，但许多患者对现有药物（如传统合成疾病修饰抗风湿药csDMARDs、生物制剂bDMARDs和靶向合成DMARDs tsDMARDs）反应不足或无法长期维持疗效。因此，评估长期治疗留存率和患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）成为衡量RA治疗成功的关键指标。

巴瑞替尼（Baricitinib）是一种每日一次的口服Janus激酶（JAK）抑制剂，选择性作用于JAK1和JAK2，自2017年在日本获批用于RA治疗以来，已在随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs）中显示出快速起效和持续疗效。然而，RCTs的严格入组标准可能限制其结果在真实世界中的适用性，尤其是日本RA患者平均年龄较高（如上市后监测研究PMS中为63.9岁，而RCTs中为52.7岁），凸显了真实世界数据的重要性。此前日本的PMS研究仅评估了巴瑞替尼的6个月有效性和3年安全性，长期疗效数据缺乏。为此，研究人员开展了这项多中心、前瞻性、观察性队列研究，旨在评估巴瑞替尼在常规临床实践中的12个月留存率、疾病活动度变化和PROs，并分析治疗中止的预测因素。该研究的中期结果发表于《Modern Rheumatology》，为巴瑞替尼在日本人群中的实际应用提供了证据。

研究采用多中心前瞻性观察设计，于2021年2月启动，纳入2021年3月至2022年12月期间开始巴瑞替尼治疗的≥20岁日本RA患者（符合2010年ACR/EULAR分类标准），计划随访至2024年12月。数据收集点包括基线及治疗后1、3、6、12、18和24个月。主要评估指标为药物留存率（采用Kaplan-Meier曲线分析时间至停药Time to Discontinuation, TTD），疾病活动度指标（临床疾病活动指数CDAI、简化疾病活动指数SDAI、28个关节疾病活动度评分-C反应蛋白DAS28-CRP），以及PROs（医生和患者总体评估VAS、健康评估问卷残疾指数HAQ-DI、疼痛VAS）。同时，通过随机森林（Random Forest）机器学习模型分析13项基线特征与治疗留存的关系。统计方法包括描述性分析和敏感性分析（如改良基线观测值结转mBOCF和非应答者插补NRI）。样本队列来自日本多家临床机构，最终纳入353例患者。

患者基线特征

中期分析共纳入353例患者，平均年龄63.4岁，女性占79.0%，平均病程4.25年。基线时，41.9%和34.3%的患者处于中度疾病活动度（Moderate Disease Activity, MDA）和高度疾病活动度（High Disease Activity, HDA），30.9%为b/tsDMARDs初治者。同时，48.4%和32.9%的患者分别合并使用甲氨蝶呤和口服糖皮质激素。

药物留存率

巴瑞替尼治疗3、6和12个月的留存率分别为88.4%、80.4%和70.2%。106例（30.0%）患者在12个月内中止治疗，主要原因为原发性无应答（5.7%）和继发性无应答（3.5%-2.7%），仅2.8%因不良事件停药。亚组分析显示，b/tsDMARDs初治者和经治者的12个月留存率相似（74.1% vs. 68.0%），而参与客户支持计划（Customer Support Programme, CSP）的患者留存率更高（85.7%）。

疾病活动度改善

所有疾病活动度指标均快速改善：CDAI评分从基线20.0降至12个月6.15，SDAI从21.1降至6.27，DAS28-CRP从3.73降至1.99。 remission（缓解）率随治疗时间逐渐升高，12个月时按CDAI、SDAI和DAS28-CRP标准分别为35.3%、41.1%和79.6%。敏感性分析（mBOCF）结果与观测值分析一致。

患者报告结局改善

PROs显著改善：HAQ-DI从0.96降至0.54，疼痛VAS从48.4降至25.2，患者总体评估VAS从48.8降至27.7。疼痛VAS的1个月变化（-15.7）超过RA的最小临床重要改善阈值（-15），表明巴瑞替尼能快速缓解症状。

停药预测因素

随机森林分析显示，10项变量对预测停药有重要影响，包括基线疼痛VAS、HAQ-DI、既往b/tsDMARDs使用情况、病程、RA支持应用使用状态、性别、吸烟状况、基线CDAI、基线口服糖皮质激素和合并csDMARDs。其中，基线疼痛VAS和HAQ-DI评分越高，停药风险越大。

合并用药变化

在基线合并口服糖皮质激素的患者中，37.8%在12个月时成功停用糖皮质激素，显示出巴瑞替尼的“激素节约效应”。而合并甲氨蝶呤的患者中，91.5%在12个月时仍继续使用。

本研究的中期结果证实，巴瑞替尼在真实世界日本RA患者中表现出良好的12个月留存率和快速、持续的疗效，包括疾病活动度控制和PROs改善。尽管患者平均年龄较高，但不良事件相关停药率低（2.8%），提示其耐受性良好。基线疼痛和残疾程度是影响治疗持续性的关键因素，这为临床识别高风险停药患者提供了依据。此外，巴瑞替尼的激素节约效应有助于降低长期糖皮质激素使用的风险。研究的局限性包括观察性设计缺乏对照组、中期分析结果需谨慎解读，以及未评估安全性结局。未来研究将关注长期随访数据，以进一步明确巴瑞替尼在RA管理中的价值。总体而言，这些发现支持巴瑞替尼作为日本RA患者的一种有效治疗选择，符合T2T策略的目标。