失眠治疗新突破：新型双重食欲素受体拮抗剂伏诺雷生（vornorexant）的药理特性与临床前景

《International Journal of Neuropsychopharmacology》：Current and novel dual orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia: the emergence of vornorexant

本刊推荐：为解决传统GABAA受体调节剂在失眠治疗中的耐受性和残留效应问题，研究人员开展新型双重食欲素受体拮抗剂（DORA）伏诺雷生的开发研究。结果表明该药物具有快速吸收（tmax=0.75h）和超短半衰期（t1/2=1.96h）的药代动力学特征，临床研究证实其能显著改善睡眠潜伏期（LPS）和睡眠维持（WASO）且无次日残留效应，为失眠患者提供了更安全有效的治疗选择。

　　

当夜幕降临，数以亿计的失眠患者却陷入辗转反侧的困境。据统计，全球约30%的成年人受到失眠困扰，这种不仅表现为入睡困难、睡眠维持障碍或早醒的病症，更会引发日间嗜睡、情绪紊乱和认知功能下降等一系列问题。尽管认知行为疗法被推荐为一线治疗方案，但由于资源有限性和个体差异等因素，药物治疗仍是临床管理失眠的重要手段。

传统失眠药物如苯二氮?类和Z类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA_A）受体活性发挥镇静作用，但长期使用可能导致耐受性、认知功能损害、跌倒风险增加和依赖性问题。这些局限性促使科研人员将目光转向食欲素（orexin）系统——一种新发现的睡眠-觉醒调节通路。1998年，两个独立研究团队同时发现了由下丘脑分泌的食欲素神经肽（orexin-A和orexin-B）及其两种G蛋白偶联受体（OX₁R和OX₂R）。随后的研究发现，食欲素信号缺失与发作性睡病直接相关，证实了该系统在维持觉醒状态中的关键作用。

基于此机制，双重食欲素受体拮抗剂（DORA）应运而生。目前已上市的苏沃雷生（suvorexant）、伦博雷生（lemborexant）和达利雷生（daridorexant）虽显示出良好疗效，但其较长的半衰期（t_1/2分别为12.5h、16.7h和5.9h）仍存在次日残留嗜睡风险。为此，日本大正制药研发团队通过创新药物设计策略，成功开发出具有超短半衰期特性的新一代DORA——伏诺雷生（vornorexant，研发代号TS-142）。

研究人员通过建立新型药效团模型，发现环状酰胺连接可被线性酰胺连接替代，进而设计出吡唑乙基苯甲酰胺先导化合物。通过结构活性关系优化，团队引入独特的1,3-氧杂氮烷结构模块，在保持低脂溶性的同时显著提升受体拮抗活性。伏诺雷生最终表现出对人和大鼠OX₁R/OX₂R的高亲和力（K_i值分别为0.460 nM和0.374 nM）和选择性，且对90种其他受体、转运体和离子通道无显著作用。

关键技术方法包括：1）基于药效团模型的理性药物设计；2）体外受体结合试验（测定K_i和IC₅₀）；3）大鼠多导睡眠图（PSG）评价睡眠促进效应；4）健康志愿者单次/多次给药药代动力学研究；5）24例失眠患者的随机双盲交叉临床试验（主要终点为PSG测量的睡眠潜伏期和觉醒后清醒时间）。

临床前药理特性

伏诺雷生在大鼠模型中表现出剂量依赖性的睡眠促进作用，在1-10 mg/kg剂量范围内显著缩短睡眠潜伏期并增加总睡眠时间。值得注意的是，该药物同时增加非快速眼动（NREM）睡眠和快速眼动（REM）睡眠比例，保持正常睡眠架构，与苯二氮?类药物形成鲜明对比。重复给药实验显示，连续给药14天后伏诺雷生仍维持疗效，而唑吡坦（zolpidem）组出现耐受现象。特别值得关注的是，对唑吡坦产生耐受性的大鼠转换使用伏诺雷生后，仍能观察到显著睡眠改善效果。

药代动力学特征

伏诺雷生在动物和人体内均呈现快速吸收特性，健康志愿者单次给药后达峰时间（t_max）为0.5-1.5小时，半衰期（t_1/2）仅1.32-3.25小时，显著短于现有DORAs。其表观分布容积（V_d/F）为28.9L，相当于人体体液总量，蛋白结合率94.5%-96.3%。脑脊液药物浓度分析显示，原形药物是主要活性成分，代谢物M1和M3贡献较小。

临床疗效与安全性

在24例失眠患者的二期临床试验中，单次口服5-30mg伏诺雷生显著改善PSG客观指标：睡眠潜伏期从基线73分钟缩短至8-12分钟（与安慰剂组差值为-42.38至-44.68分钟，p<0.001），觉醒后清醒时间改善27.52-54.69分钟（p<0.01）。主观睡眠评估指标（睡眠日记和利兹睡眠评估问卷）也一致显示睡眠质量和入睡容易度显著提升。安全性方面，所有不良事件均为轻中度，30mg组偶见嗜睡和噩梦，但次日残留效应评估（卡罗林斯卡嗜睡量表和数字符号替换测试）未显示显著差异。

这项发表于《International Journal of Neuropsychopharmacology》的研究表明，伏诺雷生作为新型超短半衰期DORA，通过独特的药代动力学设计实现了快速起效和清晨快速清除的理想特性。其临床前和临床数据共同证实了该药物在改善睡眠 initiation（入睡）和maintenance（维持）方面的显著疗效，同时避免了传统安眠药的耐受性问题和现有DORAs的次日残留风险。尽管目前临床证据仍需扩大样本验证，但伏诺雷生的出现无疑为失眠药物治疗提供了新的思路，特别适用于对现有治疗方案不耐受或担忧次日认知功能影响的患者群体。未来真实世界研究将进一步明确其在长期失眠管理中的临床地位。