基于治疗药物监测指导头孢他啶/阿维巴坦剂量优化治疗ARC患者CRKP颅内感染的药代动力学研究

《JAC-Antimicrobial Resistance》：Cerebrospinal fluid and plasma pharmacokinetics of ceftazidime/avibactam in a neurocritical patient with CRKP intracranial infection and augmented renal clearance

本研究针对肾功能增强(ARC)神经重症患者CRKP颅内感染的治疗难题，通过TDM技术监测头孢他啶/阿维巴坦在血浆和脑脊液中的浓度，发现标准剂量(2.5 g q8h)无法达到有效治疗浓度。通过剂量强化方案(2.5 g q6h延长输注)，成功实现CSF/血浆比率达0.9的超治疗浓度，为ARC患者CNS感染个体化给药提供了重要依据。

　　

在神经外科手术后，颅内感染成为威胁患者生命的严重并发症，尤其是由碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)引起的感染更是治疗难题。由于血脑屏障的存在，抗菌药物在脑脊液中的浓度往往难以达到有效治疗水平，而肾功能增强(Augmented Renal Clearance, ARC)这一在创伤、败血症等危重患者中常见的生理状态，会加速药物经肾脏排泄，进一步降低药物暴露水平，使治疗雪上加霜。

头孢他啶/阿维巴坦(Ceftazidime/Avibactam)作为新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，对多重耐药革兰阴性菌，包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、AmpCβ-内酰胺酶、KPC和OXA-48型碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌以及耐药铜绿假单胞菌具有强大抗菌活性。然而，关于该药在中枢神经系统感染患者，特别是伴有ARC的患者中的脑脊液药代动力学特征知之甚少。

本研究报道一例48岁男性创伤性脑损伤患者，在接受颅内手术后发生CRKP脑室炎，并伴有ARC(肌酐清除率154.37 mL/min/1.73 m²)。研究人员采用治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)技术，对患者接受头孢他啶/阿维巴坦治疗期间的血浆和脑脊液药物浓度进行动态监测，为临床剂量优化提供了宝贵数据。

研究方法主要包括：采用经验证的高效液相色谱法(HPLC)同时测定血浆和脑脊液中头孢他啶和阿维巴坦的浓度；通过肉汤微量稀释法测定头孢他啶/阿维巴坦对临床分离CRKP菌株的最低抑菌浓度(MIC)，固定阿维巴坦浓度为4 mg/L；监测患者在接受标准剂量(2.5 g q8h，2小时输注)和强化剂量(2.5 g q6h，3小时延长输注)下的稳态血药浓度和脑脊液药物浓度。

标准剂量下的药代动力学特征

在标准头孢他啶/阿维巴坦剂量(2.5 g q8h)下，血浆和脑脊液中的谷浓度均未达到有效治疗水平。针对目标病原菌(MIC=4/4 mg/L)，血浆中头孢他啶和阿维巴坦的谷浓度分别为10.39 μg/mL和0.96 μg/mL，脑脊液中分别为20.4 μg/mL和0.68 μg/mL，均为亚治疗浓度。

剂量强化后的药代动力学改善

将给药方案调整为2.5 g q6h并采用3小时延长输注后，药物暴露水平显著提高。血浆中头孢他啶和阿维巴坦的谷浓度分别升至65.60 μg/mL和8.70 μg/mL，峰值浓度达到145.51 μg/mL和20.32 μg/mL。脑脊液中头孢他啶和阿维巴坦的浓度也显著提升至58.90 μg/mL和10.82 μg/mL，超过病原菌MIC值15倍以上。

脑脊液穿透率分析

剂量调整后，头孢他啶的脑脊液/血浆浓度比率达到0.9，表明该药具有优异的血脑屏障穿透能力。这种高穿透率可能与ARC导致的药物系统清除加速，以及脑脊液中药物清除相对较慢有关。

临床疗效评估

剂量强化后，患者体温恢复正常，脑脊液生化指标明显改善，随访头部CT显示脑室扩张减轻，硬膜下血肿减少。脑脊液培养转阴，表明感染得到有效控制。治疗期间未观察到神经毒性或其他药物不良反应。

研究结果表明，ARC显著影响头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学特征，导致标准剂量下无法达到有效治疗浓度。通过TDM指导的剂量优化，包括增加给药频率和延长输注时间，可以克服ARC带来的药代动力学挑战，实现有效的药物暴露。

本案例首次提供了头孢他啶/阿维巴坦在伴有ARC的颅内感染患者中的人类药代动力学数据，强调了在这一特殊人群中实施个体化给药策略的重要性。对于ARC患者，特别是患有中枢神经系统感染的患者，建议采用积极的给药策略，如增加给药频率(q6h)或延长输注时间(3-4小时)，并结合TDM进行剂量优化，以确保达到药代动力学/药效学(PK/PD)目标。

这项研究为临床医生处理类似复杂病例提供了重要参考，突显了在神经重症监护环境下实施个体化抗菌药物治疗的必要性。虽然个案研究存在局限性，但本研究结果为未来更大规模的临床研究奠定了基础，有望进一步完善头孢他啶/阿维巴坦在特殊人群中的用药指南。

该研究论文发表于《JAC-Antimicrobial Resistance》，为抗菌药物个体化治疗领域提供了有价值的临床证据。