综述：从红色到近红外的碳点：合成、细胞相互作用、药物装载及治疗应用

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Red to near-infrared carbon dots: synthesis, cellular interactions, drug loading, and therapeutic applications

靶向药物递送纳米系统的研究进展：以红至近红外发射碳点为例，综述其合成方法（侧重自下而上策略）、光物理特性调控机制、药物负载技术、被动/主动靶向策略、细胞摄取途径及pH/氧化还原/光热响应型可控释系统，探讨其在肿瘤治疗与微生物感染中的应用潜力及挑战。

　　随着纳米技术的迅速发展，纳米颗粒（NPs）在靶向药物递送系统中的应用已成为医学研究的重要领域。特别是在癌症治疗和微生物感染防治方面，纳米颗粒展现出巨大的潜力，能够克服传统治疗方式的诸多局限性。其中，碳点（CDs）作为一种新型的荧光纳米材料，因其独特的光学、物理化学和生物特性，受到了广泛关注。近年来，红到近红外（NIR）发射的碳点（RNCDs）因其在生物相容性、减少系统光毒性以及降低自荧光干扰方面的显著优势，逐渐成为诊断与治疗应用的优选材料。本文旨在全面回顾RNCDs的合成方法，特别是以自下而上的合成策略为核心，深入探讨其在药物递送和诊疗平台中的应用前景。

碳点作为一种零维、类球形的纳米材料，其粒径通常在2-10纳米之间。它们的合成方法主要分为自上而下和自下而上两种方式。自上而下的方法涉及对大块碳材料进行物理或化学处理，从而得到纳米尺寸的碳点。这些方法包括电化学合成、化学氧化、电弧放电和激光烧蚀等。相比之下，自下而上的方法则是通过将小分子有机前驱体在高温下进行聚合和碳化，从而形成碳点。自下而上的方法不仅能够更精确地控制碳点的结构和性能，还能够在一定程度上避免传统方法中可能产生的副产物或不稳定性问题。因此，这种方法在当前的研究中越来越受到重视。

在合成过程中，前驱体的选择、溶剂类型、杂原子掺杂以及热处理条件等因素都会对碳点的光学特性产生重要影响。例如，不同的前驱体可以产生不同类型的碳点，而溶剂的种类和极性则可能影响碳点的表面化学组成和功能化程度。杂原子掺杂，如氮、硫或氧的引入，能够显著改变碳点的发光波长和量子产率，使其更适合特定的生物应用。此外，热处理条件，包括加热时间和温度，也会影响碳点的结晶度和表面性质，从而进一步调控其光学行为。这些因素的协同作用使得碳点在设计和优化过程中具有高度的灵活性。

红到近红外发射的碳点（RNCDs）相比传统蓝色到绿色发射的碳点（CDs）具有更为优越的特性。首先，RNCDs的发光波长范围通常在600-850纳米之间，这使得它们能够穿透更深的组织，从而在体内成像和治疗中发挥更大的作用。相比之下，蓝色到绿色发射的碳点由于依赖于短波长、高能光子，其穿透深度受到限制，容易造成光漂白和光损伤。其次，RNCDs表现出更高的光稳定性和更低的光毒性，这使得它们在长时间的光照射下仍能保持良好的性能。此外，RNCDs的自荧光干扰较低，这在生物医学应用中尤为重要，因为它可以减少背景信号的干扰，提高成像和检测的准确性。

在药物递送方面，RNCDs具有独特的结构和表面特性，使其能够方便地进行药物负载和表面修饰。药物负载通常分为共价和非共价两种方式。共价负载是指将药物通过化学键与碳点的表面进行结合，这种方式能够提高药物的稳定性和靶向性。而非共价负载则通过物理吸附或静电相互作用将药物附着在碳点表面，这种方式更为简便，但可能影响药物的释放效率。在实际应用中，研究人员通常会根据具体的药物特性和应用需求选择合适的负载方式。

此外，药物的释放机制也是影响治疗效果的重要因素。为了实现可控的药物释放，研究人员通常会设计响应性释放系统，如pH响应、氧化还原响应和光热响应等。这些机制能够根据体内环境的变化，使药物在特定的时间和地点释放，从而提高治疗的靶向性和有效性。例如，pH响应系统可以在肿瘤微环境中（通常pH较低）释放药物，而氧化还原响应系统则可以在细胞内（氧化还原环境不同）触发药物释放。光热响应系统则利用光照射产生热量，从而促使药物释放。这些机制的结合使得RNCDs在药物递送系统中具有更高的灵活性和适应性。

在靶向药物递送方面，RNCDs能够通过被动靶向和主动靶向两种方式实现对特定组织或细胞的精准递送。被动靶向主要依赖于纳米颗粒的物理特性，如大小、形状和表面电荷，使其能够通过毛细血管的尺寸差异或组织渗透性选择性地聚集在靶向部位。而主动靶向则通过在碳点表面修饰特定的配体或抗体，使其能够特异性地识别和结合到目标细胞或组织上。这种策略不仅提高了药物的靶向性，还减少了对正常组织的损伤，从而提升了治疗的安全性和有效性。

在细胞摄取方面，RNCDs能够通过多种途径进入细胞，其中内吞作用是最主要的机制。内吞作用是一种依赖于细胞能量的主动过程，涉及细胞膜的内陷和包裹，使纳米颗粒被摄入到细胞内部。在这一过程中，纳米颗粒会被包裹在膜泡中，并通过细胞内的运输机制进一步传递到细胞的不同部位。此外，某些纳米颗粒还可以通过膜融合或直接穿透细胞膜的方式进入细胞，但这种方式通常较为罕见，且需要特定的条件支持。因此，在实际应用中，内吞作用仍然是药物递送的主要途径。

在实际应用中，RNCDs不仅能够用于药物递送，还能够作为诊断和治疗的双重平台（theranostic）。这一特性使得RNCDs在生物医学领域具有更广泛的应用前景。例如，在癌症治疗中，RNCDs能够通过光热效应产生热量，从而破坏癌细胞，同时其荧光特性可以用于实时监测药物在体内的分布和作用。在微生物感染防治中，RNCDs能够通过其优异的生物相容性和低毒性，减少对正常细胞的损伤，同时其能够靶向感染部位，提高治疗的精准性。

尽管RNCDs在药物递送和诊疗平台中展现出巨大的潜力，但其合成和应用仍面临一些挑战。例如，如何进一步优化合成条件，以获得更稳定的RNCDs，同时提高其光学特性和生物相容性，是当前研究的重要方向。此外，如何实现更高效的药物负载和释放，以及如何提高其在体内环境中的稳定性，也是需要解决的问题。因此，未来的研究需要在这些方面进行深入探索，以推动RNCDs在生物医学领域的应用。

总之，RNCDs作为一种新型的纳米材料，在药物递送和诊疗平台中具有广阔的应用前景。它们的优异特性，如深组织穿透能力、低自荧光干扰、高光稳定性和可调发射波长，使其成为传统荧光探针和无机量子点的有力替代。随着合成方法的不断优化和应用研究的深入，RNCDs有望在未来医学研究和治疗中发挥更大的作用。