尼伏卢单抗与伊匹单抗联合使用与卡培他滨相比，作为新辅助化疗后仍有残留病灶的三阴性乳腺癌患者的术后治疗方案：一项多中心、随机、开放标签的II期试验——BREASTIMMUNE-03

《The Breast》：Nivolumab in combination with ipilimumab versus capecitabine as post-operative treatment for triple negative breast cancer patients with residual disease after neoadjuvant chemotherapy: a multicentre, randomized, open-label phase II trial – BREASTIMMUNE-03

三阴性乳腺癌术后辅助治疗评估尼伏单抗联合伊匹木单抗与卡培他滨疗效及安全性差异，发现DFS无显著差异但免疫组 adverse event 更高，特别是心肌炎。

　　三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）是一种在乳腺癌中具有高度侵袭性和较差预后的亚型，其占所有乳腺癌病例的约10%至15%。由于缺乏有效的靶向治疗手段，TNBC的治疗主要依赖于化疗和免疫治疗。在TNBC患者接受新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）后，若存在残留病灶，复发风险显著升高。因此，探索有效的辅助治疗策略对于改善这类患者的预后至关重要。

在本研究中，BREASTIMMUNE-03试验旨在评估尼伏鲁单抗（Nivolumab）与伊匹单抗（Ipilimumab）联合治疗与卡培他滨（Capecitabine）单药治疗在新辅助化疗后残留癌负荷（Residual Cancer Burden, RCB）为II或III类的TNBC患者中的疗效差异。RCB是一种用于评估新辅助治疗后肿瘤残留程度的综合指标，其分为四个等级，其中RCB-0表示病理完全缓解（Pathological Complete Response, pCR），而RCB-II和RCB-III则代表不同程度的残留病灶。以往的研究表明，RCB-II和RCB-III患者相较于RCB-0患者，复发和死亡风险显著增加。因此，针对这类患者寻找更有效的治疗方案具有重要的临床意义。

BREASTIMMUNE-03是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，涉及法国17个医疗中心的患者。试验纳入了接受标准新辅助治疗后，肿瘤残留病灶被归类为RCB-II或III的早期TNBC女性患者。患者在随机分组后接受为期24周的治疗，分为两组：一组接受尼伏鲁单抗联合伊匹单抗治疗，另一组接受卡培他滨治疗。研究的主要终点为无病生存期（Disease-Free Survival, DFS），即从随机分组到首次出现浸润性复发或死亡的时间。次要终点包括总生存期（Overall Survival, OS）、局部区域复发率（Local-Regional Recurrence Rate, LRR）以及无远处转移生存期（Distant Metastasis-Free Survival, DMFS）。此外，还对患者的生活质量进行了评估，并对治疗期间出现的不良反应（Adverse Events, AEs）进行了安全分析。

在试验期间，从2019年7月到2021年10月，共有95名患者被随机分配，其中45名接受尼伏鲁单抗联合伊匹单抗治疗，50名接受卡培他滨治疗。研究结果显示，中位随访时间为34.3个月（四分位数范围33–36个月），共报告了39例事件（包括复发或死亡），其中17例发生在尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组，22例发生在卡培他滨组。尽管尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组的患者在治疗期间出现更多不良反应，但DFS的差异并不显著（HR=0.84，95%CI=0.45–1.59，log-rank检验p值为0.5938）。此外，试验因尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组中出现较高的免疫相关不良反应（Immune-Related Adverse Events, irAEs）而提前终止，这些不良反应主要涉及心脏毒性，如心肌炎。这一发现提示，尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在某些癌症类型中显示出良好的疗效，但在TNBC的辅助治疗中可能带来更高的安全风险。

在安全性方面，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组有17例（38%）患者因治疗相关不良事件而提前终止治疗，而卡培他滨组仅有7例（14%）。这一结果表明，尽管免疫治疗可能在某些情况下提供额外的疗效，但其带来的不良反应不容忽视。值得注意的是，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组中有5例（11%）患者出现了心肌炎，这一不良事件的发生率高于卡培他滨组（1%）。尽管所有患者在治疗中断后均得到了恢复，但这一发现强调了免疫治疗在心脏方面的潜在风险，特别是在治疗初期阶段。

此外，生活质量分析显示，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组的患者在12周和24周时报告了更严重的疼痛和恶心呕吐症状，而卡培他滨组则未出现类似的显著变化。这表明，尽管免疫治疗可能在某些方面具有潜在的疗效，但其对患者生活质量的影响需要进一步评估。

尽管本研究未能证明尼伏鲁单抗联合伊匹单抗在改善DFS方面优于卡培他滨，但研究结果仍具有重要的临床价值。首先，试验结果表明，免疫治疗可能在某些情况下带来额外的不良反应，特别是心脏毒性，这需要在未来的临床试验设计中进行更严格的患者筛选和监测。其次，研究为免疫治疗在TNBC中的应用提供了关键数据，尤其是在与传统化疗药物联合使用时的疗效和安全性。尽管当前试验中未观察到显著的疗效提升，但结合其他研究，如OXEL试验和CAPPA试验，可能有助于进一步探索免疫治疗在辅助治疗中的潜力。

在试验设计方面，BREASTIMMUNE-03采用了多中心、随机、开放标签的II期试验模式，以确保研究结果的可靠性和可推广性。随机化过程通过交互式网络响应系统（Interactive Web Response System, IWRS）进行，并考虑了中心、ECOG表现状态（Performance Status, PS）和RCB分类等因素。这种设计有助于减少偏倚，提高研究的科学性和临床适用性。

从临床背景来看，TNBC的治疗策略近年来有所变化。2022年，基于KEYNOTE-522试验的结果，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）被批准用于II/III期TNBC患者的新辅助治疗，成为标准方案之一。然而，该试验并未显示帕博利珠单抗在RCB-III患者中具有显著的无事件生存期（Event-Free Survival, EFS）优势。因此，探索其他免疫治疗方案，如尼伏鲁单抗联合伊匹单抗，对于进一步优化TNBC的辅助治疗策略具有重要意义。

在试验结果中，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗组的DFS和OS均未显著优于卡培他滨组，这表明在当前的治疗环境下，该免疫联合治疗方案可能并不优于传统化疗。然而，这一结论并不排除未来在特定患者群体中，如具有特定分子特征或接受不同治疗方案的患者中，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗可能具有潜在的临床价值。此外，试验中发现的免疫相关不良事件，尤其是心肌炎，提示需要进一步研究免疫治疗在TNBC患者中的安全性，特别是在心脏功能受损的患者中。

研究还指出，尽管免疫治疗在某些癌症类型中显示出良好的疗效，但在TNBC的辅助治疗中可能面临挑战。这可能与术后肿瘤抗原的减少、免疫系统在手术后的状态变化以及肿瘤微环境的改变有关。因此，未来的临床试验可能需要考虑不同的治疗时机和方式，如将免疫治疗作为新辅助治疗的一部分，而非单纯的辅助治疗。

此外，本研究强调了临床试验中患者选择和治疗方案设计的重要性。在试验开始时，法国的标准新辅助治疗方案为蒽环类药物联合紫杉类药物，而随着研究的推进，卡铂（Carboplatin）逐渐被纳入新辅助治疗方案，特别是在年轻且携带BRCA1/2突变的患者中。然而，在本试验中，仅有9%的患者接受了卡铂治疗，这可能影响了试验结果的全面性。因此，未来的研究应更加关注不同治疗方案对患者预后的影响，并考虑纳入更多样化的患者群体。

在生物标志物方面，研究指出，尽管已有多个预测性生物标志物被提出，但其在免疫治疗中的作用仍需进一步验证。此外，缺乏有效的早期检测方法来识别免疫相关不良事件，使得临床医生在治疗过程中难以及时干预。因此，未来的临床研究应结合生物标志物分析和影像学评估，以更好地预测患者的治疗反应和不良事件风险。

总体而言，BREASTIMMUNE-03试验的结果表明，尼伏鲁单抗联合伊匹单抗在改善RCB-II和RCB-III TNBC患者的DFS方面并未优于卡培他滨，同时伴随着更高的免疫相关不良反应发生率。尽管如此，该研究为免疫治疗在TNBC中的应用提供了重要的数据，并指出了需要进一步探索的方向。未来的研究应关注免疫治疗与传统化疗的联合应用、特定患者群体的筛选以及生物标志物的开发，以期在提高疗效的同时，减少不良反应的发生。此外，随着新的治疗策略和药物的不断出现，如抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）和新型免疫检查点抑制剂，TNBC的治疗前景仍然充满希望。这些新兴疗法可能在未来的临床试验中提供更有效的治疗方案，为患者带来更好的预后。