靶向FOXM1可重塑抗肿瘤免疫机制，从而抑制小细胞肺癌的进展

《Cancer Letters》：Targeting FOXM1 reshapes antitumor immunity to attenuate small cell lung cancer progression

FOXM1靶向治疗协同化疗增强小细胞肺癌免疫微环境调控和抗肿瘤效果，单细胞测序揭示FOXM1高表达与化疗耐药关联，AURKB信号通路及T细胞分化是其机制核心。

　　小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的肺部肿瘤，其特点是快速生长、早期转移以及对传统化疗药物的耐受性。这些特性使得SCLC的治疗极具挑战性，患者的预后通常较差。目前，针对SCLC的治疗手段主要包括以铂类化疗药物和依托泊苷为基础的联合治疗方案，但即便如此，大多数患者仍会在治疗后出现复发，且疗效有限。此外，尽管免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂）已被批准用于某些SCLC患者的治疗，但只有少数患者从中获益，这主要是由于SCLC肿瘤具有较强的免疫逃逸能力。因此，探索新的治疗靶点，特别是能够有效克服化疗耐药性并增强抗肿瘤免疫反应的靶点，成为当前研究的重点。

近年来，研究发现多个转录因子（如ASCL1、NEUROD1、POU2F3、MYC和YAP1）在SCLC的分类和疾病进展中起着重要作用。然而，这些转录因子的靶向治疗面临诸多挑战，因为它们不仅参与肿瘤的发生发展，还与正常生理过程密切相关。目前，针对这些转录因子的有效小分子抑制剂仍较为缺乏，特别是ASCL1、NEUROD1和POU2F3，尚未找到具有临床应用价值的药物。相比之下，FOXM1作为一种重要的转录因子，其在SCLC中的作用逐渐受到关注。FOXM1不仅在肿瘤细胞的增殖、迁移和存活中发挥关键作用，还与肿瘤微环境的免疫调节密切相关。研究表明，FOXM1的高表达与SCLC患者的疾病分期、远处转移以及较差的总生存率（OS）相关，这提示FOXM1可能是一个具有治疗潜力的靶点。

FOXM1在细胞周期调控、细胞增殖、细胞分化、细胞代谢、氧化应激反应、组织稳态、凋亡、血管生成以及DNA损伤修复等多个生物学过程中发挥重要作用。在多种人类癌症中，FOXM1的过度表达已被广泛观察，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌、宫颈癌和头颈鳞状细胞癌等。在基因组水平上，FOXM1基因位于人类染色体12p13.33，其基因片段的扩增是FOXM1相关癌症的常见现象。这些发现进一步支持了FOXM1在肿瘤发生发展中的核心作用，并暗示其可能成为多种癌症治疗的潜在靶点。

尽管FOXM1作为重要的致癌因子，已有大量研究致力于开发针对该靶点的小分子抑制剂。天然产物如姜黄素、Honokiol、Solanum incanum提取物、异黄酮和 diarylheptanoids 被发现能够降低FOXM1的表达及其下游靶点的活性，或者削弱FOXM1的基因网络。此外，两种硫唑类抗生素 Siomycin A 和 thiostrepton 也显示出抑制FOXM1的能力，它们在转化的肺成纤维细胞和乳腺癌细胞模型中表现出良好的效果。蛋白酶体抑制剂如硼替佐米和卡非佐米也被证明能够抑制FOXM1，但这些化合物缺乏对FOXM1的特异性，限制了其在靶向治疗中的应用。近年来，研究人员开发了多种新型且具有选择性的FOXM1抑制剂，如FDI-6、NB-73、NB-115和RCM-1等。其中，FDI-6和NB系列化合物已被广泛研究，并在乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等疾病中显示出显著的抗癌效果。RCM-1能够阻断FOXM1与β-连环蛋白的相互作用，从而抑制这两个分子的活性。STL-001则能够将细胞核中的FOXM1重新定位到细胞质中，促进其自噬降解。FDI-6通过结合FOXM1的DNA结合域，阻止其后续的转录激活，显示出对FOXM1的特异性抑制作用。

在本研究中，我们利用单细胞和批量转录组数据集，进一步验证了FOXM1在SCLC中的治疗潜力。分析结果表明，FOXM1在SCLC细胞系和组织样本中广泛表达，尤其是在对化疗药物产生耐受性的SCLC细胞中，其表达水平显著升高。这提示FOXM1可能在SCLC的耐药机制中起关键作用。通过体外实验和体内异种移植模型，我们发现FOXM1抑制剂与铂类化疗药物联合使用时，能够产生协同的抗癌效果，显著抑制SCLC细胞的生长和扩散。此外，FOXM1的抑制还能够增强T细胞的激活和CD8+ T细胞的分化，促进T细胞介导的对SCLC细胞的杀伤作用。这些发现表明，FOXM1的靶向治疗不仅能够抑制肿瘤的生长，还可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，增强抗肿瘤免疫反应。

进一步的机制研究表明，FOXM1的抑制能够显著改变Aurora激酶B（AURKB）信号通路的活性。AURKB是细胞分裂过程中重要的调控因子，其异常激活与多种癌症的侵袭性和转移性密切相关。通过抑制FOXM1，AURKB的活性受到抑制，从而减缓细胞分裂和肿瘤生长。此外，FOXM1的抑制还能够增强CD8+ T细胞和巨噬细胞在免疫功能正常的RPM模型中的招募，这表明FOXM1可能通过调控免疫细胞的浸润和功能，影响肿瘤的免疫逃逸能力。因此，FOXM1的靶向治疗不仅能够直接抑制肿瘤细胞的生长，还可能通过增强免疫系统的反应，提高整体治疗效果。

目前，针对SCLC的治疗策略仍以化疗为主，但其疗效有限，且容易产生耐药性。免疫治疗虽然在某些情况下显示出良好的效果，但其应用范围较窄，仅对部分患者有效。因此，开发能够克服化疗耐药性并增强免疫治疗效果的新型治疗策略，成为当前研究的重要方向。本研究的结果表明，FOXM1的靶向治疗可能为这一目标提供新的解决方案。通过结合FOXM1抑制剂与传统化疗药物，不仅能够增强对SCLC细胞的杀伤作用，还可能通过改变肿瘤微环境，提高免疫系统的反应能力，从而改善患者的预后。

此外，FOXM1的抑制还可能为SCLC患者提供新的治疗选择。在现有的治疗手段中，许多药物无法有效靶向FOXM1，而新型小分子抑制剂的开发则为这一问题提供了可能的解决途径。通过深入研究FOXM1的生物学功能及其在SCLC中的作用机制，我们有望找到更有效的治疗策略，从而提高SCLC患者的生存率和生活质量。这些发现不仅为SCLC的治疗提供了新的思路，还可能为其他类型的癌症治疗提供借鉴。未来的研究需要进一步验证这些靶向治疗策略在临床中的应用价值，并探索其与其他治疗手段的联合使用效果，以期为SCLC患者带来更持久的治疗益处。