综述：多糖通过调节微生物群-代谢-免疫轴发挥抗肿瘤作用机制及其临床应用策略

《Carbohydrate Polymers》：The antitumor mechanism of polysaccharides through regulating the microbiota-metabolism-immune axis and their clinical application strategies

肠道菌群与膳食多糖的抗癌机制研究：聚焦多糖通过调节菌群-代谢-免疫轴抑制肿瘤发生发展的结构-活性关系，及其与放化疗等联合应用的协同效应，总结临床转化策略与生物工程技术优化方向。

　　近年来，肠道微生物群与膳食多糖之间的相互作用成为肿瘤研究领域的重要课题。随着对肿瘤发生和发展的深入理解，越来越多的证据表明，肠道微环境在肿瘤的形成与进展中扮演着关键角色。多糖作为天然物质，不仅具有益生元效应，还展现出显著的抗肿瘤活性，因此被认为是开发安全有效的抗肿瘤治疗药物的有前景候选者。本文综述了那些能够被肠道微生物群选择性利用的多糖，探讨了它们的结构-活性关系（SAR）以及通过微生物-代谢物-免疫轴实现抗肿瘤作用的机制。我们系统地阐明了这些多糖如何促进有益菌的增殖、抑制致病菌的生长，并推动微生物代谢物的生成，从而重塑肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤的发生、转移和进展。此外，我们还总结了多糖在临床应用中的最新进展，为以微生物为靶点的多模式策略在肿瘤预防和治疗中的应用提供了新的视角。

肿瘤作为仅次于心血管和脑血管疾病的第二大致命疾病，严重影响人类的生存质量和经济社会发展。肿瘤通过机械压迫和组织浸润破坏器官功能，引发代谢紊乱和恶性病变，而肿瘤微环境则在抑制免疫反应方面发挥主动作用。目前，肿瘤的主要治疗方法包括手术切除、化疗、放疗和免疫治疗。然而，这些疗法的效果并不理想。例如，广泛使用的放疗虽然能够杀死肿瘤细胞，但也可能导致骨髓抑制、继发感染和药物耐受性，给患者带来经济和心理上的双重负担。因此，寻找安全且成本效益高的抗肿瘤治疗方法成为当前科学研究和药物开发的热点。

多糖作为生命四大基本物质之一，展现出多种生物活性，包括益生元效应、降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、调节肠道菌群和免疫调节等。例如，从合欢树（Albizia julibrissin Durazz）中提取的多糖AJDW能够通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路显著抑制胰腺肿瘤的生长，这不仅导致胰腺肿瘤细胞迁移的抑制，还减少线粒体膜电位，诱导活性氧（ROS）介导的细胞凋亡。此外，具有低毒性和低副作用的多糖可以直接影响体内物质的代谢和能量状态，维持人体健康，展现出良好的抗肿瘤临床应用前景。然而，人体通常无法直接消化和吸收大多数多糖，因为缺乏内源性的碳水化合物激活酶（CAZymes）。

肠道菌群是由主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）等细菌组成的动态微生态系统。这些肠道菌群可以将难以降解的多糖分解为单糖，并通过其编码的CAZymes发酵生成生物活性代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）。例如，膳食纤维多糖被肠杆菌发酵生成SCFAs，如丁酸，这些代谢物能够通过抑制HDAC2增强CD8+ T细胞中ID2的表达，从而促进T细胞向肿瘤组织的浸润，显著提高抗肿瘤药物的疗效。硫酸化多糖（HFP）被拟杆菌属（Bacteroides caccae）分解生成乙酸、丙酸、苯丙氨酸和吲哚乙醛，这些代谢物通过氧化应激诱导癌细胞死亡，并提升治疗效果。不同类型的多糖也可能通过增加有益菌的数量、减少有害菌的数量，对宿主产生有益影响，从而增强肿瘤治疗的效果。例如，桑葚多糖（FMP）能够显著抑制93.66%的志贺氏菌（Shigella Castellani）增殖，促进副杆菌属（Allobaculum mucolyticum）和双歧杆菌的增殖，并通过LPS/TLR/MyD88/NF-κB轴保护肠道黏膜屏障的完整性。然而，值得注意的是，某些多糖可能具有促炎效应，加速肿瘤的进展。例如，玉米须多糖（CSP）能够显著加速结直肠癌（CRC）的发展，表现为肿瘤负担增加、结肠损伤和炎症标志物升高。多糖的双向效应也是未来基于多糖的抗肿瘤治疗策略中值得深入研究的部分。

在肿瘤生物学中，微生物-免疫相互作用已成为影响肿瘤发展和治疗反应的关键因素。多糖可以通过影响肠道菌群的丰度，调节抗肿瘤免疫，并通过肠道菌群的代谢形成代谢物或活性寡糖。这些进展揭示了多糖在调控微生物-代谢-免疫轴中的关键作用。微生物-代谢-免疫轴是一个动态网络，连接肠道微生物生态、宿主代谢和免疫反应，成为肿瘤治疗中的一个有前景的前沿领域。例如，灵芝多糖能够促进有益菌如双歧杆菌的增殖，通过SCFAs介导的代谢通路增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。同样，黄芪多糖通过法尼醇X受体（FXR）信号机制重塑胆汁酸代谢谱并调节自然杀伤细胞的功能。这些基础研究发现为开发基于多糖的抗肿瘤制剂奠定了坚实的基础。当多糖与放疗、化疗或靶向抗肿瘤药物联合使用时，不仅能够增强治疗的协同效应，还能改善患者的治疗效果。值得注意的是，灵芝多糖已被证明在乳腺癌治疗中能够保护肠道屏障功能，并减轻化疗引起的黏膜损伤。此外，多糖的功能与其结构特征密切相关。生物工程（如纳米颗粒、水凝胶和靶向输送平台）的进步以及最优结构设计的实现，使得“智能”多糖系统的开发成为可能。这种联合治疗与生物工程的结合为开发基于多糖的微生物调节策略在肿瘤治疗中的临床转化路径提供了可行性。

总体而言，多糖作为一种有前景的策略，正在成为微生物导向的肿瘤治疗手段，能够精准调节肠道微生物群的组成和功能，展现出在安全性和临床转化方面的独特优势。本文旨在系统阐明多糖通过调控微生物-代谢-免疫轴实现抗肿瘤作用的机制，并探索新兴的临床应用策略，不仅填补了当前对多糖跨轴调控分子机制的理解空白，还为优化基于多糖的抗肿瘤制剂和设计微生物导向的联合治疗方案提供了坚实的理论基础。此外，我们还总结了基于多糖的制剂在临床应用中的进展，为开发多模式、微生物导向的抗肿瘤方法提供了关键的见解。

本文对从原始发表日期至2025年10月的文献进行了全面回顾，重点关注多糖、肿瘤和肠道细菌之间的关系，利用PubMed、Web of Science、Google Scholar、Clinical trial和ScienceDirect等数据库进行文献检索。使用“anti-tumor”、“antitumor”、“anti-cancer”、“anticancer”、“polysaccharide”、“gut”、“intestinal bacteria”、“intestinal metabolism”等关键词进行搜索。两位独立研究人员进行了文献筛选工作。纳入标准包括涉及接受基于多糖干预的肿瘤患者的研究，重点关注肠道微环境的调节。排除标准包括与结肠炎相关的研究以及未采用多糖干预的常规放疗或化疗研究。文献筛选通过逐步阅读标题/摘要和全文，以确保方法的严谨性和可重复性。

在多糖的代谢过程中，肠道微生物群能够根据多糖的不同结构进行选择性降解。多糖作为一类结构复杂的生物大分子，在自然界中广泛存在，具有多种生理调节功能。然而，人体的消化道通常无法直接消化和吸收植物和动物来源的多糖。多糖在人体肠道中的代谢过程由CAZymes介导。一方面，多糖能够调节肠道菌群的组成，促进有益菌的增殖，抑制致病菌的生长。另一方面，多糖的代谢产物，如SCFAs、次级胆汁酸和吲哚衍生物，能够通过抑制肿瘤细胞增殖、阻断促癌信号通路，从而实现抗肿瘤作用。例如，某些多糖被肠道微生物群分解后，生成的SCFAs能够通过表观遗传调控，增强细胞毒性T细胞（CTL）和嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）的抗肿瘤活性，促进抗肿瘤效应分子如CD25、IFN-γ和TNF-α的生成。此外，某些肠道菌群，如梭菌属（Clostridium spp.），能够代谢并修饰胆汁酸，使其信号肝脏窦状内皮细胞产生趋化因子CXCL16，从而招募自然杀伤T细胞（NKT细胞）进行肝脏的抗肿瘤监视，并驱动肿瘤细胞的杀伤，减少原发和转移性癌症的生长。这些证据表明，通过调控肠道菌群重塑宿主免疫反应，对于增强抗肿瘤治疗效果具有显著的临床转化潜力。

近年来，多糖在抗肿瘤治疗中的应用取得了重要进展。多糖不仅能够通过调控肠道菌群影响宿主免疫反应，还能够通过肠道菌群的代谢产物对肿瘤细胞产生直接的抑制作用。例如，某些多糖被肠道微生物群分解后生成的SCFAs，能够通过抑制HDAC2增强CD8+ T细胞中ID2的表达，从而促进T细胞向肿瘤组织的浸润，提高抗肿瘤药物的疗效。此外，多糖还能够通过调节肠道免疫屏障和促进肠道免疫反应，为肿瘤免疫治疗提供新的策略。例如，多糖作为关键的肠道免疫调节剂，能够增强肠道免疫屏障，提升宿主的免疫防御能力，从而在肿瘤治疗中发挥重要作用。

在肿瘤治疗中，多糖的作用机制不仅限于直接的抗肿瘤活性，还涉及复杂的肠道微生物群-代谢物-免疫轴的调控。肠道微生物群的代谢产物作为核心介质，能够抑制肿瘤细胞增殖并阻断促癌信号通路，从而实现抗肿瘤效果。例如，某些多糖被肠道微生物群分解后生成的SCFAs、次级胆汁酸和吲哚衍生物，能够通过影响宿主的代谢状态和免疫反应，调节肿瘤微环境。此外，多糖还能够通过调控肠道菌群的组成和功能，增强抗肿瘤免疫反应。例如，某些多糖能够促进有益菌的增殖，抑制致病菌的生长，从而改善肠道微环境，增强抗肿瘤治疗效果。

在肿瘤治疗中，多糖的应用不仅限于单一的药物形式，还可能与放疗、化疗或靶向抗肿瘤药物联合使用，形成多模式治疗策略。这种联合治疗能够通过调控肠道微生物群，增强治疗的协同效应，同时减少治疗相关的毒副作用，提高患者的生活质量。例如，灵芝多糖在乳腺癌治疗中能够保护肠道屏障功能，并减轻化疗引起的黏膜损伤。此外，多糖的结构特征对其功能具有重要影响。通过生物工程技术（如纳米颗粒、水凝胶和靶向输送平台）的优化，以及对多糖结构的合理设计，使得“智能”多糖系统的开发成为可能。这种技术进步为基于多糖的微生物调节策略在肿瘤治疗中的临床转化提供了可行路径。

综上所述，多糖作为一种有前景的策略，正在成为微生物导向的肿瘤治疗手段，能够精准调节肠道微生物群的组成和功能，展现出在安全性和临床转化方面的独特优势。本文系统地阐明了多糖通过调控微生物-代谢-免疫轴实现抗肿瘤作用的机制，并探索了基于多糖的临床应用策略，不仅填补了当前对多糖跨轴调控分子机制的理解空白，还为优化基于多糖的抗肿瘤制剂和设计微生物导向的联合治疗方案提供了坚实的理论基础。此外，本文还总结了基于多糖的制剂在临床应用中的进展，为开发多模式、微生物导向的抗肿瘤方法提供了关键的见解。