基于实际应用中enfortumab vedotin联合pembrolizumab治疗的毒性反应及其与晚期尿路上皮癌患者生存期的关联

《Clinical Genitourinary Cancer》：Real-world enfortumab vedotin ± pembrolizumab treatment-based toxicities and associations with survival in advanced urothelial carcinoma

晚期尿路上皮癌患者接受Enfortumab vedotin（EV）联合Pembrolizumab（P）治疗后，本研究通过单中心回顾性分析（123例）和全国性队列（1631例）评估了五种毒性（皮肤反应、神经病变、眼部疾病、高血糖、肺炎）的发生率及其与生存率的关系。结果显示皮肤反应（60%）和神经病变（47%）最常见，但治疗中断或住院率仅13%。经landmark分析校正时间偏倚后，仅皮肤反应与生存改善显著相关（HR=0.28，0.69；P<0.001，0.02），其他毒性关联消失。证实皮肤毒性可能是生存预后标志，需进一步机制研究。

　　在癌症治疗领域，尤其是针对晚期尿路上皮癌（advanced urothelial carcinoma, aUC）患者，抗肿瘤药物的副作用及其与患者预后之间的关系一直是研究的重点。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，评估这些治疗方案的安全性和疗效变得尤为重要。本文探讨了恩福替单抗（enfortumab vedotin, EV）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab, P）治疗aUC患者的临床毒副作用及其与生存率之间的关系，旨在揭示真实世界中这些药物组合的毒副作用发生频率、严重程度以及它们对患者生存的潜在影响。

EV是一种抗体药物偶联物（antibody drug conjugate, ADC），通过特异性结合肿瘤细胞表面的nectin-4蛋白，将细胞毒性药物精准递送至癌细胞，从而在一定程度上减少对正常组织的损伤。而P是一种PD-1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。两者联合使用已成为晚期尿路上皮癌的一线治疗方案，并在临床实践中被广泛接受和应用。然而，尽管临床试验已经提供了关于EV和EV+P治疗相关毒副作用的初步数据，但真实世界中的毒副作用发生情况及其对患者生存的潜在影响仍需进一步研究。这不仅有助于更全面地了解治疗方案的长期安全性，还能为临床决策提供更加精准的依据。

本文的研究基于两个不同规模的患者群体：一个是在宾夕法尼亚大学医院（University of Pennsylvania）进行的单中心回顾性研究，另一个是来自Flatiron Health Research Database（FHRD）的全国性队列研究。这两个研究群体共同构成了对EV ± P治疗方案毒副作用及其与生存率关系的系统分析。研究者首先在单中心队列中评估了五种主要毒副作用的发生频率及其对治疗持续性的影响，然后在更大的全国性队列中验证这些发现。研究过程中，采用了一种称为“里程碑分析”（landmark analysis）的方法，以避免“不朽时间偏倚”（immortal time bias）这一常见于观察性研究中的偏倚问题。

在单中心研究中，共有123名接受EV ± P治疗的aUC患者被纳入分析。结果显示，皮肤反应（skin reaction）是最常见的毒副作用，发生率高达60%；其次是神经病变（neuropathy），发生率为47%。然而，尽管这些毒副作用较为普遍，但因毒副作用而中断治疗或住院的患者比例相对较低，仅占13%。这表明，虽然EV ± P治疗可能带来一定的不良反应，但大多数患者仍能继续接受治疗，且这些副作用通常不会导致治疗的完全中断。

研究者进一步通过多变量Cox比例风险模型分析了毒副作用与生存率之间的关系。在未进行里程碑分析的情况下，多个毒副作用似乎与生存率存在正相关，但在应用里程碑分析后，这种相关性仅在皮肤反应中得以保留。里程碑分析的核心在于排除那些在治疗开始后未经历毒副作用的患者，这些患者在统计学上可能因为“未发生毒副作用”而被错误地认为具有更好的生存前景。因此，通过这种方法，研究者能够更准确地评估毒副作用对生存的真正影响。

在宾夕法尼亚大学医院的单中心研究中，皮肤反应与生存率的改善显著相关，其风险比（hazard ratio, HR）为0.28（95%置信区间：0.14-0.58），表明皮肤反应的出现与更长的生存时间相关。而在FHRD的全国性队列研究中，皮肤反应同样与生存率改善有关，HR为0.69（95%置信区间：0.53-0.90），虽然这一结果的统计学显著性略低于单中心研究，但仍显示出一定的临床意义。相比之下，其他毒副作用如神经病变、眼部疾病、高血糖和肺炎在未进行里程碑分析时可能显示出与生存的正相关，但这种相关性在调整后消失，提示这些毒副作用与生存之间的关系可能是由“不朽时间偏倚”所导致的。

研究者还通过敏感性分析进一步验证了这些结果的稳健性。在采用6周作为里程碑时间点的分析中，皮肤反应在单中心队列中仍显示出与生存率改善的显著关联（HR为0.24，95%置信区间：0.12-0.47），而在FHRD队列中，虽然皮肤反应与生存率改善的关联依然存在，但未达到统计学显著性（HR为0.90，95%置信区间：0.69-1.17）。这一结果表明，皮肤反应与生存率之间的关系在不同时间点的分析中保持了一定的稳定性，而其他毒副作用的生存关联则在不同分析方法中不一致，进一步支持了皮肤反应可能是更具临床意义的生存预测指标。

值得注意的是，皮肤反应在EV ± P治疗中可能具有特殊的生物学意义。EV主要靶向nectin-4蛋白，而这一蛋白在尿路上皮癌和皮肤细胞中均有表达。因此，皮肤反应的出现可能反映了药物在体内有效靶向肿瘤细胞，同时可能提示药物在全身的分布和代谢情况。此外，一些研究表明，皮肤反应可能与免疫系统的激活有关，例如，EV可能通过诱导B细胞相关的免疫反应，促使产生某些自身抗体，这些抗体可能在治疗过程中起到保护作用，从而影响患者的生存率。这些机制需要进一步研究以明确其在临床中的作用。

在分析过程中，研究者采用了严谨的方法学，包括对数据的多变量调整和对“不朽时间偏倚”的控制。这种方法在观察性研究中尤为重要，因为如果忽视这种偏倚，可能会导致对毒副作用与生存率之间关系的误判。例如，在未进行里程碑分析时，某些毒副作用可能被错误地认为与生存率改善相关，而实际上这种相关性可能只是由于这些患者在治疗初期未发生毒副作用，因此在统计学上具有更高的生存概率。通过应用里程碑分析，研究者能够排除这种潜在的偏倚，从而更准确地评估毒副作用的真实影响。

此外，研究者还讨论了真实世界数据（real-world data, RWD）在临床研究中的重要性。与临床试验相比，真实世界数据更能反映实际治疗环境中的复杂情况，包括患者的基础疾病、治疗依从性、医疗资源的可及性等。然而，真实世界数据的收集和分析也面临一定的挑战，例如数据的完整性和准确性。在FHRD队列中，毒副作用的识别主要依赖于国际疾病分类（ICD）编码，这可能影响毒副作用的检测率，尤其是在非肿瘤相关或较轻微的反应中。尽管如此，研究者认为这种基于ICD编码的方法仍能有效捕捉真正的毒副作用事件，并且在生存分析中具有较高的特异性，避免了系统性偏差。

研究的局限性主要包括样本量较小以及数据来源的多样性。单中心研究的样本量仅为123例，而EV+P治疗的亚组患者仅有36例，这可能影响研究结果的统计学效力。此外，FHRD队列中缺乏关于转移部位的详细信息，这在分析毒副作用与生存率之间的关系时可能是一个重要的遗漏。因此，未来的研究需要在更大规模的队列中进一步验证这些发现，并探索毒副作用与生存率之间的潜在机制。

总的来说，这项研究为EV ± P治疗方案的毒副作用与生存率之间的关系提供了新的视角。它不仅揭示了皮肤反应可能是EV ± P治疗中一个重要的生存预测因子，还强调了在分析毒副作用与生存率关系时，必须采用严谨的方法学，尤其是避免“不朽时间偏倚”这一常见偏倚。这些发现对于临床医生在制定个体化治疗方案时具有重要的参考价值，特别是在考虑是否需要对治疗进行调整或减量时，皮肤反应的出现可能是一个积极的信号。同时，研究也为未来的研究指明了方向，即需要进一步探讨皮肤反应的具体机制，并评估其在临床实践中的应用潜力。

随着精准医疗和个体化治疗理念的不断发展，对治疗相关毒副作用的深入研究显得尤为重要。毒副作用不仅是评估治疗安全性的关键指标，还可能在一定程度上反映治疗的有效性。因此，理解毒副作用与生存率之间的关系，不仅有助于优化治疗策略，还能为患者提供更全面的治疗信息。在未来的研究中，可以进一步探索这些毒副作用在不同患者群体中的表现差异，以及它们是否可以作为治疗反应的生物标志物，从而为临床决策提供更加科学的依据。此外，结合基因组学、蛋白质组学和免疫学等多学科的研究方法，可能有助于揭示毒副作用与生存率之间的复杂关系，为临床实践带来更多突破性的发现。