《Crop Design》：Prognostic value of CD49d in CLL: systematic review and meta-analysis
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CD49d作为CLL细胞的预后标志物，通过元分析证实其显著影响总生存率（HR=2.28）、无治疗进展生存率（HR=2.06）和疾病进展风险（HR=3.63），且独立于其他临床因素。
皮奥特·利马努夫卡（Piotr Limanówka）|亚历山德拉·施楚拉西克（Aleksandra Szczuraszyk）|保琳娜·莫西尼斯卡（Paulina Moszyńska）|卢卡什·塞德克（?ukasz S?dek）
波兰卡托维兹西里西亚医科大学微生物学与免疫学系微生物学与免疫学研究小组，地址：Jordana 19, 41-800 Zabrze
摘要
CD49d是一种存在于慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞上的蛋白质，研究表明它与该血液系统恶性肿瘤的病理过程有关。尽管其预后意义早已被证实，但近年来仍有新的研究涌现。
我们对旨在确定CD49d在CLL中预后价值的相关研究进行了荟萃分析。我们系统地检索了三个数据库：PubMed、Web of Science和Embase。从选定的研究中提取了总生存期（OS）、无治疗生存期（TFS）和无进展生存期（PFS）的风险比及相应的置信区间，并使用随机效应模型进行了合并分析。
根据我们的检索策略，共找到了562条记录，其中19条被纳入最终分析，涉及6457名患者。荟萃分析结果显示，CD49d在预测OS、TFS和PFS方面具有较高的价值，其估计的风险比分别为2.28、2.06和3.63。异质性分析显示，在OS方面异质性较低，在PFS方面异质性较低，在TFS方面异质性中等。
我们的研究为CD49d作为CLL患者临床预后的重要因素提供了证据。这强烈表明，CD49d能够独立于其他临床因素区分出死亡风险较高、疾病进展风险较高或需要治疗的患者，因此在临床应用中具有很高的可靠性。有必要在新型治疗方案的背景下评估其实用性，并确定CD49d的双峰表达模式对其预后价值的影响。
引言
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人中最常见的血液系统恶性肿瘤之一。该疾病的特点是体内不同部位（如骨髓、淋巴结、脾脏和外周血）中病理性CD19+CD5+细胞的积聚（Iyer和Wang，2023）。CLL细胞上还表达其他分子，如CD23、CD200和CD43，而CD10缺失，FMC7和CD79b的表达水平较低或为阴性。此外，CLL的诊断标准是外周血中单克隆B淋巴细胞数量超过5×10^9/L（Jain等人，2024）。
大多数被诊断为CLL的患者初期不需要立即治疗。如果疾病进展，治疗方式包括化疗或免疫疗法，使用嘌呤类似物或抗CD20单克隆抗体等药物。然而，近年来更新的CLL治疗方法，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂，被越来越多地应用于临床（Iyer和Wang，2023；Jain等人，2024；Kay等人，2022）。
历史上，CLL患者的分期主要采用Rai分期系统和Binet分期系统，但由于CLL治疗手段的不断发展，这两种系统的临床价值已有所下降（Hallek和Al-Sawaf，2021a）。目前，CLL国际预后指数（CLL-IPI）是评估患者预后的最重要工具，它包含五个因素：TP53基因状态、IGHV突变状态、β2-微球蛋白（β2M）浓度、临床分期和年龄（Hallek和Al-Sawaf，2021b）。其他可能具有预后意义的因素还包括CXCR4表达、NOTCH1突变或ZAP-70表达（Jelloul等人，2022；Liu等人，2018；Xue等人，2024）。
整合素是一类具有多种功能的异二聚体，参与免疫系统的调控，如炎症调节、白细胞黏附与迁移以及信号转导（Bertoni等人，2018；Pang等人，2023）。CD49d是very late antigen-4（VLA-4）的α链，属于α4β1整合素异二聚体，几乎所有造血细胞上都表达该蛋白，中性粒细胞除外。其配体包括纤维连接蛋白和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。CD49d的功能主要与造血细胞的黏附、迁移、多价性及炎症调节相关（Dal Bo等人，2014；Koehrer和Burger，2023）。在CLL恶性B细胞中，CD49d的表达可能与BTKi耐药性、细胞迁移及细胞凋亡有关（Alsadhan等人，2023；Brachtl等人，2014）。此外，它的表达还与其他CLL细胞上的分子（如CXCR4、CD38和CCR7）相关（Dal Bo等人，2014；Majid等人，2011）。
研究表明CD49d是一个有前景的CLL预后因素，但过去10多年间其确切的预后价值尚未得到充分评估（Bulian等人，2014）。鉴于此后发表的大量研究，有必要结合新的研究结果来评估其临床应用价值。
本研究的目的是评估CD49d在区分死亡风险较高、疾病进展风险较高或治疗所需时间较短的患者方面的能力。
材料与方法
本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA 2020指南进行（Page等人，2021）（补充表1、2）。评价方案未进行注册。
研究选择
分别对Web of Science、PubMed和Embase三个数据库进行初步筛选，共检索到136篇、155篇和271篇文章（总计562篇）。接下来删除了231篇重复文章，对剩余的331篇文章进行了标题和摘要筛选。排除235篇文章后，有96篇文章进入全文筛选阶段。其中77篇被排除，其中46篇属于会议摘要，27篇未报告本研究关注的相关结果。
讨论
大多数CLL患者年龄在50岁及以上，男女比例为1.14（Yao等人，2022）。该疾病的病程具有高度异质性，部分患者无需治疗，部分患者在诊断后2-3年内死亡，还有部分患者在诊断后出现症状并需要治疗（Scarfò等人，2016）。识别预后因素具有重要的临床意义，例如指导治疗方案等。
研究的局限性
本研究的局限性之一是两个纳入的队列中有34名患者存在重叠。虽然重叠比例不高，但这种重叠限制了我们得出某些结论的能力，可能会影响结果的代表性。另一个问题是部分研究存在数据缺失的情况。此外，关于现代靶向疗法（如BTKi、BCL2i和抗CD20单克隆抗体）的相关研究数量较少。
结论
总之，我们的研究定量总结了目前关于CD49d表达及其在预测CLL临床进程中的作用的文献。鉴于CLL治疗的最新进展，需要新的预后因素或模型来优化治疗方案（Langerbeins等人，2024）。CD49d应被视为此类研究的潜在候选指标之一。研究表明，CD49d在CLL预后预测中具有较高的价值。
资金来源
本研究未获得任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。
皮奥特·利马努夫卡（Piotr Limanówka），西里西亚医科大学医学生，积极参与科学研究和临床实践，对临床血液学有浓厚兴趣。
